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2015 Fiscal Year Research-status Report

急性白血病の症例ごとの幹細胞自己複製シグナルとその分子標的薬の効果予測の検査法

Research Project

Project/Area Number 26460669
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

東田 修二  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80251510)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords白血病 / 幹細胞 / NOTCH / BMI1 / MYD88
Outline of Annual Research Achievements

急性白血病を治癒させるには白血病幹細胞の幹細胞性維持に関わるシグナルを明らかにし、それに対する分子標的薬と、この薬が有効な症例を選別する検査法の開発が必要であるため、本年度は以下の研究を実施した。1.正常組織幹細胞を制御するNOTCHシグナルは、NOTCH蛋白の糖鎖修飾によって、その作用が修飾されることが知られている。NOTCHの糖鎖修飾に関与する種々の糖転移酵素は、白血病細胞にも発現していること、リガンド刺激によるNOTCH活性化によって、一部の糖転移酵素の発現が増強し、ポジティブフィードバックを受けることを見出した。これらの酵素の制御が幹細胞の抑制につながる可能性を示した。2.ポリコーム群複合体はヒストンのユビキチン化修飾を介した遺伝子発現の抑制により、幹細胞制御に関与する。この複合体を構成するBMI1蛋白の阻害剤は白血病細胞にアポトーシスを誘導して増殖を抑制すること、NOTCH蛋白の発現をも抑制することを見出した。BMI1阻害薬が白血病幹細胞に対する分子標的薬となる可能性を示した。3.MYD88遺伝子変異は、一部のリンパ球系腫瘍の異常増殖の原因となることが報告されている。われわれは、quenching probe法という新たな変異検出技術を用いて、この変異を簡便かつ高感度に検出する検査法を確立した。また、MYD88蛋白の阻害薬を腫瘍細胞の培養系に添加すると、細胞増殖を抑制することを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

幹細胞を制御するシグナルの分子病態の一端を明らかにすることができ、また、その分子標的薬のin vitroでの作用機序の一部を示すことができ、薬剤感受性検査法としての目処もついてきたため、おおむね順調に達成できているといえる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究で、白血病幹細胞に関わるシグナルの作用と、その阻害薬の効果や感受性検査について、ある程度明らかにできたが、対象が白血病細胞集団全体に対するものであり、幹細胞に特異的な作用や効果とはいえない。幹細胞により特化した検査法を現在も検討中であり、実現を目指す。

  • Research Products

    (7 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] 造血器腫瘍のバイオマーカー:白血病幹細胞の個性診断をめざして2015

    • Author(s)
      東田修二
    • Journal Title

      臨床病理

      Volume: 63 Pages: 1110-1113

  • [Presentation] Highly Sensitive Detection of MYD88 Mutation by Combination of Allele-specific PCR and Quenching Probe Method2016

    • Author(s)
      Shohei Nogami, Mai Itoh, and Shuji Tohda
    • Organizer
      The 14th Asian Society for Clinical Pathology and Laboratory Medicine Congress
    • Place of Presentation
      National Taiwan University (Taipei, Taiwan)
    • Year and Date
      2016-03-26
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] リンパ腫・白血病細胞株の増殖に対するMYD88阻害薬とBTK阻害薬の作用2015

    • Author(s)
      白鳥恵理香、野上祥平、王詩淳、大高美香、伊藤真以、東田修二
    • Organizer
      第62回日本臨床検査医学会学術集会
    • Place of Presentation
      長良川国際会議場(岐阜市)
    • Year and Date
      2015-11-21
  • [Presentation] 白血病細胞における糖転移酵素の発現とNotchシグナル活性化との関連2015

    • Author(s)
      王詩淳、野上祥平、白鳥恵理香、大高美香、伊藤真以、東田修二
    • Organizer
      第62回日本臨床検査医学会学術集会
    • Place of Presentation
      長良川国際会議場(岐阜市)
    • Year and Date
      2015-11-21
  • [Presentation] 白血病細胞に対するBMI阻害剤の細胞分子生物学的作用2015

    • Author(s)
      大高美香、白鳥恵理香、王詩淳、野上祥平、伊藤真以、東田修二
    • Organizer
      第62回日本臨床検査医学会学術集会
    • Place of Presentation
      長良川国際会議場(岐阜市)
    • Year and Date
      2015-11-20
  • [Book] 日常診療のための検査値のみかた - 造血器腫瘍関連染色体・遺伝子検査2015

    • Author(s)
      東田修二(分担執筆)
    • Total Pages
      757
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] 臨床検査のガイドラインJSLM20152015

    • Author(s)
      東田修二(分担執筆)
    • Total Pages
      446
    • Publisher
      日本臨床検査医学会

URL: 

Published: 2017-01-06  

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