肥大型心筋症全例登録による発症と予後に関与する要因および治療法解明に関する研究

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460742
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 藤野 陽 金沢大学, 保健学系, 准教授 (40361993)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 研至 金沢大学, 大学病院, 助教 (00422642) ; 山岸 正和 金沢大学, 医学系, 教授 (70393238)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肥大型心筋症 / 遺伝子解析 / 不整脈 / 突然死 / 心不全 / 収縮不全 / 次世代シーケンス / 倫理

Outline of Annual Research Achievements

肥大型心筋症は若年者突然死の原因として最も頻度が高い特発性心疾患であり、一部の症例は中年以降に収縮不全を呈して心不全を合併する。研究代表者らの研究成果として、遺伝子解析により収縮不全合併症例をある程度予測可能とした。しかしながら個々の症例に関しては収縮不全増悪の完全予測について不明な点も残存し、かつ致死性不整脈出現予測は依然として困難である。本研究の目的は、① 肥大型心筋症例の全例登録を行い遺伝学的および臨床的なパラメーターを記録し、経過追跡により将来の心不全合併予測や致死性不整脈合併予測を可能とすること、② 予測し得た患者について、病態増悪を治療・予防すること、③ 次世代シーケンサー使用により、迅速かつ広汎に遺伝子解析を施行しつつ、新規の肥大型心筋症原因遺伝子を検索すること、である。
平成26年度は症例登録開始を目的として、課題：「北陸肥大型心筋症登録観察研究」を金沢大学医学倫理審査委員会に申請し、平成27年3月18日付で「条件付き承認」を受けた。平成27年度は同倫理審査委員会から提示された条件に対応して、平成27年6月3日に課題が正式に「承認」された。承認を受けてからは精力的に登録を開始し、平成28年3月31日付で、49例の肥大型心筋症例の登録を終えた所である。並行して、平成26年9月30日付で金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認された、課題：「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書に則り、肥大型心筋症の遺伝子解析を進めている。候補遺伝子としては、肥大型心筋症の原因遺伝子として確立したサルコメア遺伝子の他、肥大型心筋症と類似の病態を呈する心ファブリー病の原因遺伝子：α-ガラクトシダーゼ遺伝子（GLA）等である。平成26年度の段階で前倒しして施行を開始した次世代シーケンスを、平成27年度も引き続いて施行した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

課題：「北陸肥大型心筋症登録観察研究」について、下記の内容を中心として研究計画書を作成し、同時に肥大型心筋症例への説明・同意書を作成して金沢大学医学倫理審査委員会に申請、平成27年3月18日付で「条件付き承認」を受けた。その後、同倫理審査委員会から提示された条件に対応して、平成27年6月3日に課題が正式に「承認」された。具体的には、現在までのいずれかの時点で肥大型心筋症（心エコー図検査にて左室壁厚が13mm以上で、他に心肥大をきたす全身性疾患や心疾患を認めない）と診断されるか、または遺伝子解析により肥大型心筋症の素因となる遺伝子変異が確定された症例を対象としている。試験デザインは、多施設共同登録観察研究である。
金沢大学医学倫理審査委員会から承認を受けた後は精力的に登録を開始し、平成28年3月31日付で、49例の肥大型心筋症例の登録を終えた所である。並行して、平成26年9月30日付で金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認された、課題：「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書に則り、肥大型心筋症の遺伝子解析を進めている。候補遺伝子としては、肥大型心筋症の原因遺伝子として確立したサルコメア遺伝子の他、肥大型心筋症と類似の病態を呈する心ファブリー病の原因遺伝子：α-ガラクトシダーゼ遺伝子（GLA）等である。
「おおむね順調に進展している」と判断した理由は、平成26年度の段階で施行開始した次世代シーケンスを、平成27年度も引き続いて施行することにより、有用な結果が得られたからである。原因遺伝子が未確定の肥大型心筋症大家系において次世代シーケンス（エクソーム解析）を施行した結果、ミオシン必須軽鎖遺伝子において、原因遺伝子を検出することができた。解析方法を工夫して考察し、欧文誌に論文を発表することができた。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度も肥大型心筋症例の全例登録を継続しつつ、臨床経過の追跡調査を行う。
具体的には、１）自覚症状：NYHA、２）身体所見：収縮期・拡張期血圧・心拍数、３）臨床検査：BNP（またはNT-proBNP）・Hb・総ビリルビン・BUN・クレアチニン・尿酸・Na・K、４）心エコー：左室拡張末期径・左室収縮末期径・左室駆出率・心室中隔壁厚・左室後壁厚・左房径・左室流出路圧較差・心尖部肥大・僧帽弁逆流、５）核医学検査（任意検査）、６）薬物治療：ACE阻害薬・ARB・β遮断薬・ループ利尿薬・サイアザイド系利尿薬・アルドステロン拮抗薬・ジギタリス・Ca拮抗薬・I群抗不整脈薬・アミオダロン・ワーファリン、７）非薬物治療：PPM・ICD・CRT-P・CRT-D・PTSMA・外科的心筋切除術（施行時期も）、８）心血管イベント：（発症から登録時までの期間に生じたイベント）、心不全増悪による入院、心血管疾患による入院、致死性不整脈（持続性心室頻拍、心室細動）、ICD作動、心臓移植、９）原因遺伝子変異について、登録時に評価する。
その後、全死亡、心血管死（心不全死、突然死、脳卒中死）、非心臓死、心不全増悪による入院、心血管疾患による入院、致死性不整脈（持続性心室頻拍、心室細動）、ICD作動、補助人工心臓、心臓移植の施行について、１年毎に追跡調査を継続する。
同時に、次世代シーケンスによる病因遺伝子変異の解析を継続する。既に肥大型心筋症大家系で施行したエクソーム解析の他に、Target re-sequencingを行い、既知の原因遺伝子の中に存在する原因遺伝子変異を検出する。原因遺伝子未検出の肥大型心筋症19例におけるTarget re-sequencingの結果、平成27年度の段階で約半数に病因と推定される遺伝子変異が検出されており、臨床病型との連関を確認した上で、論文として発表する予定である。

Causes of Carryover

購入を予定していた消耗品の代金が、予定の金額を超えていたため、今年度内の購入を断念して残金を次年度に繰り越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

購入を予定していた消耗品を、次年度に購入する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Usefulness of Electrocardiographic Voltage to Determine Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy (2016)
  • Author(s): Konno T, Nagata Y, Teramoto R, Fujino N, Nomura A, Tada H, Sakata K, Furusho H, Takamura M, Nakamura H, Kawashiri MA, Yamagishi M, Hayashi K
  • Journal Title: Am J Cardiol Volume: 117 Pages: 443-449
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2015.11.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies a causative myosin essential light chain variant in hypertrophic cardiomyopathy (2016)
  • Author(s): Nomura A, Tada H, Teramoto R, Konno T, Hodatsu A, Won HH, Kathiresan S, Ino H, Fujino N, Yamagishi M, Hayashi K
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 67 Pages: 133-139
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.09.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Electrocardiographic QRS Fragmentation as a Marker for Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy (2015)
  • Author(s): Konno T, Hayashi K, Fujino N, Oka R, Nomura A, Nagata Y, Hodatsu A, Sakata K, Furusho H, Takamura M, Nakamura H, Kawashiri MA, Yamagishi M
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol Volume: 26 Pages: 1081-1087
  • DOI: 10.1111/jce.12742
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Right ventricular hypertrophy is associated with cardiovascular events in hypertrophic cardiomyopathy: evidence from study with magnetic resonance imaging (2015)
  • Author(s): Nagata Y, Konno T, Fujino N, Hodatsu A, Nomura A, Hayashi K, Nakamura H, Kawashiri MA, Yamagishi M
  • Journal Title: Can J Cardiol Volume: 31 Pages: 702-708
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2014.12.036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased extent of myocardial fibrosis in genotyped hypertrophic cardiomyopathy with ventricular tachyarrhythmias (2015)
  • Author(s): Fujita T, Konno T, Yokawa J, Masuta E, Nagata Y, Fujino N, Funada A, Hodatsu A, Kawashiri MA, Yamagishi M, Hayashi K
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 66 Pages: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.10.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Targeted Sequencing Panel Focusing on 21 Cardiomyopathy-associated Genes Efficiently Identifies Disease-causing Variants in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy (2016)
  • Author(s): Ryota Teramoto Noboru Fujino , Hayato Tada , Tetsuo Konno , Kenshi Hayashi , Masaaki Kawashiri , Masakazu Yamagishi
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-18
  • Int'l Joint Research