2015 Fiscal Year Research-status Report
ストレス反応抑制に着目した中枢性の新規高血圧症治療薬開発への基盤構築
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26460909
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
清水 孝洋 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (00363276)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 翔吾 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (90721853)
中村 久美子 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 技術専門職員 (30398052)
田中 健二朗 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30552260)
八幡 俊男 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (40380323)
東 洋一郎 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80380062)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳内大麻 / エンドカンナビノイド / CB受容体 / 自然発症高血圧ラット / 高血圧症 / 中枢性交感神経―副腎髄質系 / 脳内麻薬 / オピオイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス反応に重要な役割を担う交感神経―副腎髄質系（SA系）の過剰・異常賦活は、高血圧症等のストレス関連疾患を惹起する。これら疾患の根治には、SA系賦活制御を担う、中枢神経系（特に脳）を標的とした治療戦略を考える必要がある。
これまでに代表者らは、脳内エンドカンナビノイド（脳内大麻）の2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）を用い、2-AGが中枢性SA系賦活に対して二方向性の役割を有する事を明らかにしてきた。すなわち、2-AGは脳内アラキドン酸前駆物質として本系賦活に対し促進性に関与する一方、脳内大麻として脳内カンナビノイドCB1受容体（いわゆる大麻受容体）を介し抑制性にも関与する事を報告した。さらに、大麻受容体との間に機能的相互作用が存在するオピオイド受容体（脳内麻薬が作用する受容体）が、脳内にてSA系賦活制御に関与する事を示唆する成績を平成26年度に得ている。本研究では、中枢性の新規高血圧治療薬候補として、脳内大麻及び脳内麻薬を想定し、これら薬物がSA系賦活および高血圧症モデルに及ぼす影響ならびにその脳内作用機序を明らかにする事を目的とした。
本年度はCB1受容体に着目し、CB1受容体刺激薬ACEAの脳室内投与が自然発症高血圧ラット（SHR）のSA系賦活レベル、血圧及び心拍数に及ぼす影響を検討した。これまでに例数は少ないものの、下記の傾向を得ている。すなわち、１：SHRでは対照の正常血圧ラットに比して、有意なSA系賦活亢進、高血圧及び低心拍数が観察される、２：ACEA投与によりSHRにおけるSA系賦活亢進及び高血圧が有意に改善される。以上から、脳内大麻及び脳内CB1受容体がストレス反応（SA系賦活）抑制を介した高血圧症に対する新規治療標的となる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
これまでにCB受容体およびオピオイド受容体に作用する薬物群の中枢性投与がSHRの高血圧病態に及ぼす影響、並びに中枢性SA系賦活制御における両受容体の機能的相互作用について検討する計画であった。しかしながら、SHRが高血圧を呈するとされる条件（週齢）においても一部のラットにて高血圧が観察されなかったため、「確実に」高血圧を発症する条件の検討に予想以上の時間を要した。そのため現状、SHRにおける脳内CB受容体刺激の影響を検討したデータしか得られていない。よって、現在までの達成度を上記の様に評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
方法１：ウレタン麻酔下のSHRおよび対照の正常血圧ラット（WKY）の側脳室へCB1受容体およびオピオイドμ受容体に対する刺激薬を投与する。投与後、大腿動脈へ挿入したカテーテルを介して血圧の変動をモニターする。また血中カテコラミン（CA, SA系賦活の指標）量もあわせて測定する。さらに両受容体に対する遮断薬の脳室内前処置により刺激薬の影響が抑制される事も確認する。
計画１．これまで脳内の両受容体がいずれもSA系賦活を抑制性に制御する事を明らかにし、さらにCB1受容体刺激薬が高血圧軽減作用を有する可能性を見出した。両受容体遮断薬を用いた検討と合わせて、両受容体がいずれも高血圧治療標的となる事を薬理学的に明らかにする。あわせて、WKYでは血圧に有意な影響を及ぼさない事を確認し、病態時（SA系の異常亢進時）にのみ両受容体刺激薬が作用を示すことを確認する。
方法２：ウレタン麻酔下の正常血圧ラットを実験に用いる。予め側脳室へCB1受容体刺激薬とμ受容体刺激薬または遮断薬を前投与した上で、SA賦活を惹起する薬物のボンベシンを脳室内投与する。その後経時的に動脈血を採血し、血中のCA量を測定する。
計画２．これまでCB1受容体を介した生理反応においてμ受容体がCB1受容体の下流で機能している可能性が示唆されている。そこでSA系賦活に対する脳内CB1受容体の抑制作用にμ受容体刺激薬または遮断薬が及ぼす影響を検討する。おそらくCB1受容体刺激薬の作用が、μ受容体刺激薬存在下で増強される一方、μ受容体遮断薬存在下で抑制されるものと予想される。
研究遂行の課題と対策：前述の様に、これまでSHRが「確実に」高血圧を発症する条件の検討に時間を要した。よって、正常血圧動物を用いたSA系賦活制御機構の解析実験（計画２）を平行して進め、SHRを用いた実験が不調に終わった時の「保険」とする。
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| Causes of Carryover |
前述の様にSHRを用いた実験の条件検討に思いの外時間を要したため、SHRの購入数が当初の予定を大きく下回ってしまい、結果その分の予算が浮く形となった。また消耗品購入の際に割引キャンペーンを積極的に活用することで、当初の予算を削減することができたため、結果その分の予算が浮く事となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
前述した研究の遅れを取り戻すべく、消耗品、特にSHRの購入を増やす事で、研究推進のペースアップを図る。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] BOMBESIN, A STRESS-RELATED NEUROPEPTIDE, CENTRALLY INDUCES FREQUENT URINATION IN THE RAT2015
Author(s)
Shimizu T, Shimizu S, Higashi Y, Nakamura K, Kadekawa K, Wada N, Majima T, Honda M, Yoshimura N, Saito M
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Journal Title
Neurourol. Urodyn.
Volume: 34
Pages: S94-S96
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] BOMBESIN, A STRESS-RELATED NEUROPEPTIDE, CENTRALLY INDUCES FREQUENT URINATION IN THE RAT.2015
Author(s)
Shimizu T, Shimizu S, Higashi Y, Nakamura K, Kadekawa K, Wada N, Majima T, Honda M, Yoshimura N, Saito M.
Organizer
International Continence Society (ICS) 2015
Place of Presentation
Montreal (Canada)
Year and Date
2015-10-06 – 2015-10-09
Int'l Joint Research
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