免疫チェックポイント阻害剤を利用した新規免疫細胞療法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460914
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 石川 剛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372846)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡山 哲也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30636535) ; 坂元 直行 公益財団法人ルイ・パストゥール医学研究センター, がん免疫医科学, 研究員 (40547981)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 免疫チェックポイント阻害剤 / がん免疫療法 / 細胞移入療法

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、これまでに申請者らが臨床開発を行ってきた「RetroNectin誘導低分化型Tリンパ球療法（以下RIT; RetroNectin-induced T cell Therapy)」の効果増強を目的に、免疫チェックポイント阻害剤を利用して多様なCTL誘導を意図した新規RIT療法の開発を目指すもので、新たな治療概念の具現化する新規細胞療法開発のための基盤研究である。
本年度は、抗CTLA-4抗体薬と低分化型Tリンパ球移入併用療法の有用性に関するマウス担癌モデルでの検討結果をまとめ論文発表した。その後、リンパ球移入療法と抗PD-1抗体薬との併用実験を進めており、現在実験を行っている担癌モデルにおける抗PD-1薬の至適投与量の検討および局所投与（腫瘍内局注）により必要な投薬量を減量できないかについての検討を重ねている。もし、全身投与に比べ治療効果が変わらなければ、局所投与により総投与量を大幅に減量することが可能となる。本剤は極めて高額であることからも、臨床応用につながればそのインパクトは大きいものと考えている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CTLA-4抗体薬とＴリンパ球移入療法の併用療法に関しては、担がんマウスモデルにおける抗腫瘍効果および免疫モニタリング結果をすでに論文報告できたが（Oncol Rep. 2015 May;33(5):2545-52)、抗PD-1抗体薬との併用実験については再現性の確認を行っている段階である。

Strategy for Future Research Activity

現在臨床現場で使用されている抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体薬と免疫細胞療法との効果的な併用療法の開発を目指し、①抗体薬の投与経路の検討、②抗CTLA-4抗体とNK細胞療法を用いたTreg除去の可能性、などについても検討を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 inhibition increases the antitumor activity of adoptive T-cell therapy when carried out with naïve rather than differentiated T cells. (2015)
  • Author(s): Ishikawa T, Adachi S, Okayama T, Kokura S, Mizushima K, Doi T, Matsuyama T, Sakamoto N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T.
  • Journal Title: Oncology Report Volume: May;33(5) Pages: 2545-52
  • DOI: doi: 10.3892/or.2015.3815
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tumor inoculation site affects the development of cancer cachexia and muscle wasting. (2015)
  • Author(s): Matsuyama T, Ishikawa T, Okayama T, Oka K, Adachi S, Mizushima K, Kimura R, Okajima M, Sakai H, Sakamoto N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Kokura S, Naito Y, Itoh Y.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: Dec 1;137(11) Pages: 2558-65.
  • DOI: doi: 10.1002/ijc.29620
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phase I clinical trial of autologous NK cell therapy using novel expansion method in patients with advanced digestive cancer. (2015)
  • Author(s): Sakamoto N, Ishikawa T, Kokura S, Okayama T, Oka K, Ideno M, Sakai F, Kato A, Tanabe M, Enoki T, Mineno J, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T.
  • Journal Title: J Transl Med. Volume: Aug 25;13 Pages: 277
  • DOI: doi: 10.1186/s12967-015-0632-8.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 抗癌剤は膵癌細胞株のPD-L1発現を増強し、温熱処理は抗癌剤誘導PD-L1発現を抑制する (2015)
  • Author(s): 土井俊文、石川剛、岡要、安田知代、岡山哲也、坂元直行、鎌田和浩、堅田和弘、内山和彦、半田修、高木智久、内藤裕二、伊藤義人
  • Organizer: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • Place of Presentation: 川越
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] The influence of anticancer agents and heat treatment on PD-L1 expression on pancreatic cancer cell lines (2015)
  • Author(s): 岡要、土井俊文、石川剛、岡山哲也、安田知代、坂元直行、堅田和弘、鎌田和浩、内山和彦、半田修、高木智久、内藤裕二、伊藤義人
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-09
• [Presentation] A novel expansion method for functional natural killer cells and its clinical applicatio. (2015)
  • Author(s): Takeshi Ishikawa, Naoyuki Sakamoto, Tetsuya Okayama , Satoshi Kokura, Mitsuko Ideno, Akiko Kato, Tatsuji Enoki,, Masanari Kitagawa, Junichi Mineno, Tomoyo Yasuda, Toshifumi Doi, Yuji Naito, Yoshito Itoh, Toshikazu Yoshikawa
  • Organizer: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: Philadelphia
  • Year and Date: 2015-04-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The influence of anticancer agents and hyperthermia on PD-L1 expression on human and murine pancreatic cancer cell lines. (2015)
  • Author(s): Toshifumi Doi, Tetsuya Okayama, Takeshi Ishikawa, Kaname Oka, Naoyuki Sakamoto, Yuji Naito, Yoshito Itoh
  • Organizer: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: Philadelphia
  • Year and Date: 2015-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Elevated levels of plasma VEGF associated with the attenuation of whole blood IFN-γ production and QOL impairment in patients with advanced gastric cancer. (2015)
  • Author(s): Naoyuki Sakamoto, Takeshi Ishikawa, Toshihumi Doi, Tetsuya Okayama, Hideyuki Konishi, Satoshi Kokura, Yuji Naito, Yoshito Ito, Toshikazu Yoshikawa
  • Organizer: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: Philadelphia
  • Year and Date: 2015-04-20
  • Int'l Joint Research