Evaluation of reactivation of Notch signaling in the development and progression of adenocarcinoma in Barrett's esophagus

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460937
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 石村 典久 島根大学, 医学部, 講師 (40346383)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: バレット食道 / シグナル伝達 / Notch / Cdx2

Outline of Annual Research Achievements

我々は、食道扁平上皮が酸・胆汁酸による刺激を受けてバレット食道を形成する過程には、Cdx2およびNotchシグナルの相互作用が重要な役割を果たすことを示してきた。しかし、バレット食道が癌化する過程における両シグナルの作用については明らかではない。本研究では、バレット食道を背景とする腺癌の発生におけるNotchシグナルとCdx2の関連について評価し、発癌・進展に関わるNotchシグナルの役割について検討しており、今年度は以下の結果を得た。
①バレット食道・バレット腺癌組織における上皮間葉移行（EMT)関連因子の発現
バレット腺癌組織においては、E-cadherinの発現低下およびEMT関連因子であるSlail2の発現亢進が認められ、転移・進行例でその傾向は顕著であった。また、これらの発現とHes-1の発現亢進と関連性が見られた。
②バレット食道細胞株（CP-A)およびバレット腺癌細胞株（OE-19、OE-33)におけるEMT関連因子の発現変化
Hes-1の発現亢進している腺癌細胞株では、バレット食道株に比べて、Snailを始めとするEMT関連因子の発現亢進が見られたが、Notchシグナル阻害薬であるDAPTの添加、およびHes-1 siRNA導入によってその発現は低下した。また、バレット食道細胞株にリコンビナントNotchリガンド（Jagged-1）を加えても、EMT関連因子の変化は大きくなかったが、Notch IC domainのtransfectionによって、Notchシグナルを強制的に亢進させると、Hes-1の発現亢進とともに、EMT関連因子の発現亢進を認めた。これらの結果から、バレット食道の状態では、Cdx2の発現によってHes-1は抑制的に調節されているが、発癌の過程においては、Hes-1の発現亢が重要な役割を果たしていることが示された。

Research Products

• [Journal Article] Surveillance of patients with long-segment Barrett's esophagus: A multicenter prospective cohort study in Japan. (2017)
  • Author(s): Matsuhashi N, Sakai E, Ohata K, Ishimura N, Fujisaki J, Shimizu T, Iijima K, Koike T, Endo T, Kikuchi T, Inayoshi T, Amano Y, Furuta T, Haruma K, Kinoshita Y.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 32 Pages: 409-414
  • DOI: 10.1111/jgh.13491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mucosal breaks show same circumferential distribution in majority of patients with recurrent reflux esophagitis. (2017)
  • Author(s): Fukuda N, Ishimura N, Okada M, Izumi D, Mikami H, Okimoto E, Aimi M, Mishiro T, Oshima N, Ishihara S, Kinoshita Y
  • Journal Title: Endoscopy International Open Volume: 5 Pages: E214-E221
  • DOI: 10.1055/s-0043-102401
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Eosinophilic esophagitis versus proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia: Transcriptome analysis. (2017)
  • Author(s): Shoda T, Matsuda A, Nomura I, Okada N, Orihara K, Mikami H, Ishimura N, Ishihara S, Matsumoto K, Kinoshita Y
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.11.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific locations of linear furrows in patients with esophageal eosinophilia. (2017)
  • Author(s): Okimoto E, Ishimura N, Okada M, Izumi D, Mikami H, Aimi M, Tanimura T, Mishiro T, Oshima N, Ishikawa N, Ishihara S, Adachi K, Maruyama R, Kinoshita Y
  • Journal Title: Digestive Endoscopy Volume: 29 Pages: 49-56
  • DOI: 10.1111/den.12706
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epidermal differentiation complex protein involucrin is down-regulated in eosinophilic esophagitis. (2017)
  • Author(s): Oshima N, Ishihara S, Fukuba N, Mishima Y, Kawashima K, Ishimura N, Ishikawa N, Maruyama R, Kinoshita Y
  • Journal Title: Esophagus Volume: 14 Pages: 171-177
  • DOI: 10.1007/s10388-016-0568-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis in Japan. (2017)
  • Author(s): Kinoshita Y, Ishimura N, Mishiro T, Ishihara S, Adachi K
  • Journal Title: Esophagus Volume: 14 Pages: 66-75
  • DOI: 10.1007/s10388-016-0550-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Similarities and differences among eosinophilic esophagitis, proton-pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia, and reflux esophagitis: comparisons of clinical, endoscopic, and histopathological findings in Japanese patients. (2017)
  • Author(s): Jiao D, Ishimura N, Maruyama R, Ishikawa N, Nagase M, Oshima N, Aimi M, Okimoto E, Mikami H, Izumi D, Okada M, Ishihara S, Kinoshita Y
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 52 Pages: 203-210
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1213-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sustained Acid Suppression by Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB) May Be An Attractive Treatment Candidate for Patients with Eosinophilic Esophagitis. (2016)
  • Author(s): Ishimura N, Ishihara S, Kinoshita Y
  • Journal Title: American Journal of Gastroenterology Volume: 111 Pages: 1203-4
  • DOI: 10.1038/ajg.2016
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SOX2 and ΔNp63 Increase Squamous Cytokeratin Expression and Proliferation in Esophageal Squamous Cells, but Decrease Proliferation in Barrett’s Cells: A Potential Role for SOX2 and ΔNp63 Downregulation in Barrett’s Pathogenesis (2017)
  • Author(s): Tamagawa Y, Ding P, Ishimura N, Kinoshita Y, Zaidi AH, Jobe BA, Spechler SJ, Souza RF, Wang DH
  • Organizer: DDW 2017
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2017-05-06 – 2017-05-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Barrett食道形成におけるBMPシグナルSMAD標準経路とp38MAPK非標準経路の役割に関する検討 (2017)
  • Author(s): 玉川祐司、石村典久、木下芳一
  • Organizer: 第103回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2017-04-20 – 2017-04-22
• [Presentation] Diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis: current status in Japan (2017)
  • Author(s): Ishimura N
  • Organizer: 第103回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2017-04-20 – 2017-04-22
  • Invited
• [Presentation] Circumferential distribution and clinical characteristics of esophageal cancer in lower esophagus - implications of histological subtype (2017)
  • Author(s): Okada M, Ishimura N, Mikami H, Okimoto E, Oshima N, Miyaoka Y, Fujishiro H, Ishihara S, Kinoshita Y
  • Organizer: 5th ANMA Congress
  • Place of Presentation: Osaka International Covention Center(Osaka, Japan)
  • Year and Date: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide transcriptome analysis shows no major difference between eosinophilic esophagitis and proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia (2017)
  • Author(s): Ishimura N, Shoda T, Matsuda A, Nomura I, Okada N, Orihara K, Mikami H, Okimoto E, Oshima N, Ishihara S, Matsumoto K, Kinoshita Y
  • Organizer: 5th ANMA Congress
  • Place of Presentation: Osaka International Covention Center（Osaka, Japan）
  • Year and Date: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Esophageal triamcinolone acetonide-filling method for the prevention of esophageal stenosis after endoscopic submucosal dissection (2017)
  • Author(s): Shibagaki K, Ishimura N, Kinoshita Y
  • Organizer: The 10th IGICS
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center(Nagoya, Japan)
  • Year and Date: 2017-02-17 – 2017-02-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 下部食道に発生する食道癌の周在性と臨床的特徴に関する検討 (2017)
  • Author(s): 岡田真由美，石村典久，三上博信，沖本英子，大嶋直樹，宮岡洋一, 藤代浩史，石原俊治，木下芳一
  • Organizer: 第13回日本消化管学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋市）
  • Year and Date: 2017-02-17 – 2017-02-18
• [Presentation] LSBEの長期経過に関する検討 (2016)
  • Author(s): 石村典久、岡田真由美、三上博信、石原俊治、木下芳一
  • Organizer: 第117回日本消化器内視鏡学会中国支部例会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-13
• [Presentation] Similarities and differences among eosinophilic esophagitis, proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia, and reflux esophagitis: comparisons of clinical, endoscopic, and histopathological findings in Japanese patients (2016)
  • Author(s): Jiao D, Ishimura N, Okada M, Mikami H, Izumi D, Okimoto E, Oshima N, Ishihara S, Kinosita Y
  • Organizer: APDW 2016
  • Place of Presentation: Kobe Convention Center(Kobe, Japan)
  • Year and Date: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Epidermal differentiation complex protein involucrin is down-regulated in eosinophilic esophagitis. (2016)
  • Author(s): Oshima N, Ishihara S, Fukuba N, Mishima Y, Kawashima K, Ishimura N, Ishikawa N, Maruyama R, Kinoshita Y
  • Organizer: APDW 2016
  • Place of Presentation: Kobe Convention Center(Kobe, Japan)
  • Year and Date: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sustained acid suppression by potassium-competitive acid blocker (P-CAB) -possible treatment candidate for patients with eosinophilic esophagitis. (2016)
  • Author(s): Ishimura N, Okada M, Mikami H, Izumi D, Okimoto E, Mishiro T, Oshima N, Ishihara S, Kinoshita Y
  • Organizer: APDW 2016
  • Place of Presentation: Kobe Convention Center(Kobe, Japan)
  • Year and Date: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Barrett食道腺癌の周在性と胃食道逆流の意義 (2016)
  • Author(s): 石村典久、岡田真由美、三上博信、石原俊治、木下芳一
  • Organizer: 第105回日本消化器病学会中国支部例会
  • Place of Presentation: 松江テルサ（松江市）
  • Year and Date: 2016-06-11 – 2016-06-11
• [Presentation] Barrett食道内視鏡診断の正診率に関する検討～1cm未満のBarrett食道は正しく診断されているか？～ (2016)
  • Author(s): 石村 典久, 結城 崇史, 結城 美佳, 駒澤 慶憲, 串山 義則, 藤代 浩史, 木下 芳一
  • Organizer: 第91回日本消化器内視鏡学会総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-14