2015 Fiscal Year Research-status Report
下部食道括約筋における筋原性緊張調節機序の解明と新規食道アカラシア治療薬の開発
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26460940
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
伊原 栄吉 九州大学, 大学病院, 助教 (80612390)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 食道アカラシア / 筋原性筋緊張調節性筋緊張調節 / 細胞内カルシウム / 高解像度食道内圧検査 / Na+/Ca2+交換機転 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、下部食道括約筋 (LES)がbasal toneを維持する筋原性緊張調節機序を解明し、未だ根本的な治療法がない食道アカラシアの新規治療法の開発を目差すことであった。以下に、研究成果を示す。
（１）ブタ下部食道括約筋、平滑筋条片を用いた基礎的研究
一昨年度までの研究にて、LES basal toneの維持における細胞内Ca2+の重要性が示された。その後の検討で、この細胞内Ca2+の維持に、当初推測されていたL型Ca2+チャネルに加えて、Na+/Ca2+交換機転 (NCX)が非常に重要な役割を果たすことを明らかにした。昨年度は、このNCXの制御する因子として、LES細胞内で産生されるH2Sが重要な役割を果たすことを明らかにし、その産生酵素がcystathione-b-synthase 及び3-mercaptopyruvate sulfurtransferaseであることを同定した。
（２）食道アカラシアの前段階とされる食道胃接合部通過障害（EGJOO）に認めるLES弛緩不全の機序解明を目差した臨床的研究
食道アカラシアの前段階であるEGJOOに認めるLES弛緩不全の機序を解明し、その治療薬を確立できれば、アカラシアの発症を予防できる。EGJOO患者に対して、高解像度食道内圧検査にて検討したところ、EGJOO 患者では正常人に認める水咽頭刺激によって誘発されるLES弛緩が障害されていることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究テーマ「下部食道括約筋における筋原性緊張調節の機序の解明と新規アカラシア治療薬の開発」に対して、研究の進歩状況は概ね順調と考えられる。昨年度は、LES basal toneの維持における筋原性筋緊張調節において、当初、想定していたL型Ca2+チャネルよりも、むしろNa+/Ca2+交換機転 (NCX) が重要な役割を果たし、NCXを内因性に産生されるH2Sが制御する可能性を見いだしていた。昨年は、様々な方向から、H2SによるNCX機能調節が確実なものであることを証明した。さらに、内因性に産生されるH2Sの産生酵素がcystathione-β-synthase 及び3-mercaptopyruvate sulfurtransferaseであることを明らかにした。すわなち、これら産生酵素阻害剤を用いることで、LES basal toneを低下させることで可能であり、食道アカラシアの治療薬となる可能性を見いだした。
臨床的検討では、食道アカラシアの前段階とされる食道胃接合部通過障害のLES弛緩不全の機序の一因を解明し、基礎と臨床の両方向から、アカラシア治療薬の開発を目差した研究成果がでてきていると思われる。一方で、当初、研究計画にて予定していた、Rhoキナーゼを標的としたLES basal toneの機序の解明については、上記の研究を優先させたため、遅れている状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
H2SによるNCX制御機構をさらに解明することで、LES basal toneをコントロールできる可能性があり、この後の食道アカラシアの治療薬に発展する可能性は十分にある。まずは、今回解明したそれぞれの酵素の阻害剤に注目し、治療薬に発展する可能性について、明らかにしていく。また、基礎的なさらなる根拠を得るため、NCXノックアウトマウスを用いた基礎的検討も視野にいれる。
臨床的検討においては、食道アカラシアの前段階とされるEGJOOにおけるLES弛緩不全の機序の一部を解明した。すなわち、昨年度は正常人では水咽頭刺激によって誘発されるLES弛緩がEGJOOにおいて障害されていることを解明したが、より詳細な機序解明に向けて、今後、さらなる症例の蓄積と共に検討を行っていく予定である。次のステップとして重要な食道アカラシアの新規治療薬開発を目的とした臨床研究に繋げていくため、治療効果がある可能性の薬剤を臨床的研究の背景から、検索していく予定である。
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| Causes of Carryover |
平成27年度、研究に必要な物品の購入は、綿密に計画のもと実行したが、4600円を残した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度の残金は、課題の研究を実行するための、今年度の物品費とする予定である。
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