Role of Reg protein on the maintenance of mucosal homeostasis in the gastrointestinal tract

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460953
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 福井 広一 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60378742)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大島 忠之 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (00381814) ; 渡 二郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10311531) ; 三輪 洋人 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80190833)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 遺伝子 / 再生医学 / 臨床 / 感染症 / 免疫学

Outline of Annual Research Achievements

消化管粘膜の恒常性を維持するには粘膜上皮細胞の増殖・アポトーシスによる再生と病原性の刺激・抗原に対する消化管免疫が重要である．我々はこれまで，消化器病領域で問題になっているステロイド性抗炎症薬起因性消化管粘膜傷害のマウスモデルを用いRegenerating gene (REG) が粘膜上皮細胞に増殖および抗アポトーシス作用を示して薬剤起因性粘膜傷害から粘膜を保護することを示した．また，REG 遺伝子改変マウスを用い，REG 蛋白がタイトジャンクション蛋白発現の誘導に関与し，その結果，粘膜透過性維持に役割を果たして粘膜保護作用を示すことも明らかにした．そこで本年度は，germ free (GF) マウスに specific pathogen-free (SPF) マウスの便移植を行ったモデルを作成し，消化管免疫における REG 蛋白の機能解析を行った．通常の SPF マウスでは REG 蛋白は小腸を中心に粘膜上皮細胞に発現するが，GF マウスではその発現は減弱していた．しかしながら興味深いことに，便移植を行うと REG 蛋白発現は著しく増強し，このことから，腸内細菌の存在が REG 蛋白発現に非常に重要であることが示唆された．さらに SPF マウスに抗生剤を投与して腸内細菌叢に dysbiosis 状態を惹起し REG 蛋白発現を検討したところ，その発現は減弱した．これらのことから，消化管粘膜の REG 蛋白発現に関与する腸内細菌に特異的なスペクトラムが存在する可能性が示唆された．また，マクロファージを REG 蛋白で刺激した結果，IL-6 と IL-12 の産生が亢進し，REG 蛋白が Naive T 細胞の Th1 と Th17 細胞への分化に関与する可能性を見出した．これらの研究成果に関しては論文投稿準備中である．

Research Products

• [Journal Article] Involvement of gut microbiota in the association between GLP-1/GLP-1 receptor expression and gastrointestinal motility (2017)
  • Author(s): Yang M, Fukui H, Eda H, Xu X, Kitayama Y, Hara K, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Volume: 312 Pages: G367-G373
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00232.2016
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement of gut microbiota in the association between gastrointestinal motility and 5-HT expression/M2 macrophage behavior in the gastrointestinal tract (2017)
  • Author(s): Yang M, Fukui H, Eda H, Kitayama Y, Hara K, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • Journal Title: Mol Med Rep Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of Helicobacter pylori infection on the link between GLP-1 expression and motility of the gastrointestinal tract (2017)
  • Author(s): Eda H, Fukui H, Uchiyama R, Kitayama Y, Hara K, Yang M, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Tsutsui H, Miwa H
  • Journal Title: PLOS One Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of regenerating gene I in claudin expression and barrier function in the small intestine (2016)
  • Author(s): Kitayama Y, Fukui H, Hara K, Eda H, Kodani M, Yang M, Sun C, Yamagishi H, Tomita T, Oshima T, Watari J, Takasawa S, Miwa H.
  • Journal Title: Transl Res Volume: 173 Pages: 92-100
  • DOI: 10.1016/j.trsl.2016.03.007
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Effect of gut microbiota on Reg IIIr expression in relation to intestinal immunity (2017)
  • Author(s): Xin Xu, Fukui H, Eda H, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • Organizer: Biennial Congress of Asian Neurogastroenterology and Motility Association
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2017-03-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of microbiota in gut hormone and gastrointestinal motility (2017)
  • Author(s): Fukui H
  • Organizer: 2017 Academic Congress of Intestinal Diseases Tianjin&・China
  • Place of Presentation: Tianjin, China
  • Year and Date: 2017-01-08
  • Invited
• [Presentation] Alteration of gastrointestinal motility and mast cell behavior in mice after DSS-induced colitis (2016)
  • Author(s): Kodani M, Fukui H, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • Organizer: Federation of Neurogastroenterology and Motility Meeting 2016
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of REG protein on the link between claudin expression and mucosal permeability in the small intestine (2016)
  • Author(s): Fukui H, Kitayama Y, Hara K, Yamasaki T, Kondo T, Ikehara H, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • Organizer: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-05-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of gut microbiota in the association between macrophage and gastrointestinal motility (2016)
  • Author(s): Yang M, Fukui H, Eda H, Kodani M, Yamasaki T, Kondo T, Ikehara H, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • Organizer: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-05-22
  • Int'l Joint Research