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2014 Fiscal Year Research-status Report

がんの発生・進展におけるバイオマーカーとしてのインスリン様増殖因子の活性化

Research Project

Project/Area Number 26460968
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

宮本 心一  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90378761)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsインスリン様増殖因子 / バイオマーカー / 中和抗体 / 分子標的療法
Outline of Annual Research Achievements

申請者らはこれまでに前立腺がん・乳がんの骨転移、大腸がん肝転移形成におけるインスリン様増殖因子(Insulin-like Growth factor:IGF)の重要性を証明してきた。骨、肝臓ともIGFの産生が多い臓器として知られており、腫瘍はIGFの生理的な阻害因子であるIGF結合蛋白質(IGFBP)を自身が産生するプロテアーゼにより分解する。転移巣局所で生物活性をもった(Bioactive)IGFはパラクライン的に主として抗アポトーシス因子として作用する。われわれはこのBioactive IGFをEDTA血漿中で評価するアッセイ法を開発し(論文投稿準備中)、大腸がん肝転移モデルにおいても経時的にBioactive IGFが上昇することを確認した。また非膵島腫瘍性低血糖(Non-islet Cell Tumor Hypoglycemia:NICTH)はIGF-2がその病態に関与していることが知られているが、われわれはNICTHを呈した大腸の神経内分泌細胞がんの症例を経験した。この症例の血中Bioactive IGFをわれわれが開発したアッセイ法で測定したところ、総IGF-2量には変化がないにもかかわらず、Bioactive IGF-2が増加しており、NICTHの病態においてはIGF-2の活性化機構が働き、Bioactive IGF-2がインスリン受容体を介して低血糖を引き起こすことが強く示唆された。すなわちNICTHは抗IGF中和抗体のよい適応疾患と考えられ、低血糖の改善のみならず、抗腫瘍効果も期待できるものと思われた(Cancer Biol Ther 2015)。今後は大腸がん肝転移モデルにおいて、Bioactive IGFが治療効果を予測するバイオマーカーとなりうるかを検討する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

①ヒト、マウス血中のBioactive IGFを測定するに当たり、採血方法や保存条件により測定結果に大きな影響が出ることが明らかになり、至適測定条件の設定に時間がかかったため。
②ヒト大腸がん細胞株をSCIDマウスの脾臓に注入し肝転移モデルの作成を試みたが、転移効率が一定せず、安定したモデルマウスが作成できず、治療実験の開始までに時間がかかったため。

Strategy for Future Research Activity

Bioactive IGFの測定系は確立できたものと考えており、肝転移モデルに関してもNOGマウスを使用することにより、ほぼ安定した転移効率が得られるようになった。今後はBioactive IGFが治療効果判定のバイオマーカーになりうるかを検証しながら、抗IGF中和抗体の薬効をin vivoで証明して行きたい。さらにこれまでの研究結果からは抗IGF中和抗体単独では抗腫瘍効果としては不十分であると予想され、抗腫瘍薬や放射線治療との併用療法の開発にも研究を広げていく予定である。一方でIGF活性化の結果生じる、IGF-BP断片に関しての解析も進め、IGF中和抗体の適応疾患の選択や効果予測だけでなく、疫学的にIGFの関与が示唆される腫瘍(乳がん、肺がん、前立腺がん、大腸がんなど)における早期発見のマーカーとしての可能性を探りたい。

Causes of Carryover

初年度はin vitroの実験が主体であり、抗体をはじめとする試薬や細胞培養器具に関しては十分なストックがあったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度は動物実験が中心となり、特に肝転移モデルを作成するための免疫不全動物(NOGマウス)の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Prevention of Gastric Volvulus-induced Recurrent Acute Pancreatitis by Percutaneous Endoscopic Gastropexy.2015

    • Author(s)
      Nikaido M, Miyamoto S, Iinuma S.
    • Journal Title

      Clin Gastroenterol Hepatol

      Volume: 13 Pages: e11-e12

    • DOI

      10.1016/j.cgh.2014.09.035.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multimodal endoscopic treatment for delayed severe esophageal stricture caused by incomplete stent removal.2014

    • Author(s)
      Setoyma T, Miyamoto S, Horimatsu T, Morita S, Ezoe Y, Muto M, Watanabe G, Tanaka E, Chiba T.
    • Journal Title

      Dis Esophagus

      Volume: 27 Pages: 112-115

    • DOI

      10.1111/dote.12041.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bioactive insulin-like growth factors as a possible molecular target for non-islet cell tumor hypoglycemia.2014

    • Author(s)
      Setoyama T, Miyamoto S, Horimatsu T, Funakoshi T, Nikaido M, Kodama Y, Minamiguchi S, Yamabata T, Muto M, Chiba T.
    • Journal Title

      Cancer Biol Ther

      Volume: 15 Pages: 1588-1592

    • DOI

      10.4161/15384047.2014.961878.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Systemic ulcerative lesions in a patient with ischemic heart disease.2014

    • Author(s)
      Nikaido M, Miyamoto S, Iinuma S.
    • Journal Title

      Gastroenterology.

      Volume: 147 Pages: e7-e8

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2014.06.040.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Bioactive insulin-like growth factors as a possible molecular target for non-islet cell tumor hypoglycemia2015

    • Author(s)
      瀬戸山健
    • Organizer
      第13回日本臨床腫瘍学会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2015-07-16 – 2015-07-18
  • [Remarks] 京都大学大学院 医学研究科 腫瘍薬物治療学講座

    • URL

      http://oncology.kuhp.kyoto-u.ac.jp/research

URL: 

Published: 2016-05-27  

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