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2015 Fiscal Year Research-status Report

がんの発生・進展におけるバイオマーカーとしてのインスリン様増殖因子の活性化

Research Project

Project/Area Number 26460968
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

宮本 心一  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90378761)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsインスリン様増殖因子 / 活性型インスリン様増殖因子 / バイオマーカー / 肝転移 / 非膵島腫瘍性低血糖
Outline of Annual Research Achievements

骨および肝臓はいずれもインスリン様増殖因子(Insulin-like Growth Factor: IGF)の産生量が多い臓器として知られている。臓器転移をきたした腫瘍はIGFの生理的な阻害因子である、IGF結合蛋白質を自身が産生するプロテアーゼにより分解し、転移巣局所で増加した生物活性をもった(Bioactive)IGFは抗アポトーシス因子として転移形成に重要な役割を果たす。このメカニズムをもとに申請者らは前立腺がん・乳がんの骨転移、大腸がんの肝転移をIGF中和抗体で抑制できることを証明してきた。次にBioactive IGFをEDTA血漿を用いて測定するバイオアッセイ法を開発し(Growth Hormone and IGF Res 2015)、大腸がん肝転移モデルにおいて経時的にBioactive IGFが上昇することを確認した。また非膵島腫瘍性低血糖(Non-islet Cell Tumor Hypoglycemia: NICTH)は腫瘍が産生する高分子量IGF-2がその病態に関与していることが知られている。われわれが経験したNICTH症例において、血中Boactive IGFを上記アッセイ法で測定したところ、Bioactive IGF-2の増加を認め、NICTHの病態においてはIGF-2の活性化が恒常的に見られ、インスリン受容体を介して低血糖を起こすことが示された(Cancer Biol Ther 2014)。さらにヒト大腸がん細胞株HT29が高分子量IGF-2を産生し、Xenograftモデルにおいて低血糖をきたすことを見出した。このNICTHのモデルマウスを用いてIGF中和抗体の低血糖抑制効果および腫瘍抑制効果を評価し、Bioactive IGF-2の治療標的としての有用性を証明する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

① ヒト、マウス血中のBioactive IGFを測定するに当たり、至適なpre-analytical conditionの設定に時間がかかった。最終的にヒトとマウスではIGF/IGFBO複合体の安定性に大きな差があること(ヒトのほうが安定)、Bioactive IGFの測定にはEDTA血漿が必須であること、マウス血漿は長期保存に向かないこと、など測定にあたり重要なpre-analytical conditionを明らかにすることができ、論文にて発表した(Growth Hormone and IGF Res 2015)。
② ヒトがん細胞株を脾臓に注入し作成する肝転移モデルにおいて、転移効率のばらつきが大きな問題となっていたが、脾臓を半分に切離し、脾動脈を一本化するhemispleen techniqueを用いることにより安定して肝転移の作成が可能になった。

Strategy for Future Research Activity

① Bioactive IGFの測定法がほぼ確立できたため、IGF中和抗体治療におけるバイオマーカーとしての有用性を評価する。これまで研究を継続してきたヒト大腸がん細胞を用いた肝転移の系をよりシンプルにして、野生型マウスにマウスがん細胞を移植し肝転移を作成し、マウスIGF-1のみを中和する系を用い(成人マウスにはIGF-2は存在しない)、抗マウスIGF-1中和抗体の転移抑制効果と、Bioactive IGF-1の治療効果予測マーカーとしての有用性を検討する。
② われわれは偶然にHT29がNICTHを引き起こすことを見出した。NICTHのモデルマウスは今までに報告がなく、このモデルを用いてNICTHの病態解明とIGF中和抗体の低血糖抑制効果および腫瘍抑制効果を評価する。NICTHはまれな病態ではあるが現実には高カロリー輸液を継続するしか治療法がないため、マウスモデルで低血糖が改善されただけでも臨床現場へのインパクトは大きく、早急なIGF中和抗体の臨床応用を進める。IGF中和抗体は第Ⅰ相試験にとどまっているものの、すでにヒトに投与可能な製剤が存在する。

Causes of Carryover

初年度は野生型マウスを用いた実験が多く、またin vitroの実験においても抗体や細胞培養器具に関しては十分なストックがあったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度は最終年度でもあり、動物実験が主体となり、肝転移モデルやNICTHモデル作成のための免疫不全マウス(SCIDマウス)の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Novel 5-fluorouracil-resistant human esophageal squamous cell carcinoma cells with dihydropyrimidine dehydrogenase overexpression.2015

    • Author(s)
      .Kikuchi O, Ohashi S, Nakai Y, Nakagawa S, Matsuoka K, Kobunai T, Takechi T,
    • Journal Title

      Am J Cancer Res

      Volume: 5 Pages: 2431-2440

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Instability of IGF-IGFBP complex as a cause of the different performance of serum and EDTA-plasma after storage: EDTA-plasma is preferable for evaluating bioactive IGF especially in the mouse.2015

    • Author(s)
      Setoyama T, Miyamoto S, Nikaido M, Muto M, Chiba T.
    • Journal Title

      Growth Horm IGF Res.

      Volume: 25 Pages: 227-231

    • DOI

      10.1016/j.ghir.2015.06.009.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Recent Advances from Basic and Clinical Studies of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2015

    • Author(s)
      Ohashi S, Miyamoto S, Kikuchi O, Goto T, Amanuma Y, Muto M.
    • Journal Title

      Gastroenterology

      Volume: 149 Pages: 1700-1715

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2015.08.054.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protective role of ALDH2 against acetaldehyde-derived DNA damage in oesophageal squamous epithelium.2015

    • Author(s)
      Amanuma Y, Ohashi S, Itatani Y, Tsurumaki M, Matsuda S, Kikuchi O, Nakai Y, Miyamoto S, Oyama T, Kawamoto T, Whelan KA, Nakagawa H, Chiba T, Matsuda T, Muto M.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 5 Pages: 14142

    • DOI

      10.1038/srep14142.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 内視鏡治療後に再発を繰り返す胃管がんに光線力学療法が有効であった1例2015

    • Author(s)
      玉置将司
    • Organizer
      第95回消化器内視鏡学会近畿地方会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2015-11-07
  • [Presentation] 化学療法中にPeumocystis JiroveciおよびCytomegalovirusの重複肺炎を来した進行胃癌の一例2015

    • Author(s)
      伊賀健太朗
    • Organizer
      第53回日本がん治療学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2015-10-31
  • [Presentation] 非膵島細胞腫瘍性低血糖に対する活性型インスリン様増殖因子を分子標的とした治療戦略2015

    • Author(s)
      瀬戸山健
    • Organizer
      第13回日本臨床腫瘍学会学術総会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2015-07-17
  • [Remarks] 京都大学大学院 医学研究科 腫瘍薬物治療学講座

    • URL

      http://oncology.kuhp.kyoto-u.ac.jp/research

URL: 

Published: 2017-01-06  

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