2014 Fiscal Year Research-status Report
大腸癌、炎症性腸疾患における新規治療標的分子およびバイオマーカーの探索
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26460979
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
櫻井 俊治 近畿大学, 医学部, 講師 (90397539)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 炎症性腸疾患 / 大腸癌 / ストレス応答 / プロテアソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性の炎症性腸疾患（IBD）は将来のcolitic cancer 発生リスクが高い。難治性に関する分子機序の解明は発癌リスクの予測に有用であると考えられる。ストレス応答蛋白cold-inducible RNA binding protein（Cirp）、heat shock protein A4 (HSPA4)に注目して、難治性IBD、大腸発癌の予測の可能性を検討した。
2011年4月より2013年8月の間に当院を受診したIBD患者の大腸粘膜組織を内視鏡時の生検にて採取し（n=236）、ストレス応答蛋白、炎症に関わる遺伝子、幹細胞マーカーなどの発現をqRT-PCRにて測定した。DSS、AOMによる大腸炎、大腸発癌モデルおよび欠損マウスを用いて、ストレス応答蛋白の難治性IBD及びcolitic cancerへの関与を検証した。
IBD患者の大腸粘膜においてストレス応答蛋白と幹細胞マーカーの発現量の間に有意な相関を認めた。治療抵抗性IBD患者においては、Cirp, HSPA4, stemness factor Sox2の発現量が有意に亢進した。ステロイド抵抗例では、有効例に比べて大腸粘膜でのBmi1, HSPA4の発現が高値であった。ストレス応答蛋白や幹細胞マーカーの発現量が難治性判定のバイオマーカーになる可能性が示された。ストレス応答蛋白は炎症細胞におけるBcl-2の発現を亢進させて免疫細胞のアポトーシスを抑制し、TNF-a, IL-23の産生を亢進させ治療抵抗性獲得を引き起こす。治療抵抗性は更なる慢性炎症を惹起し、幹細胞の増幅を介して大腸発癌を促進する。
慢性炎症に対するストレス応答が免疫応答を増幅させ、難治性IBDの病態を惹起しcolitic cancerのリスクを高める。大腸粘膜生検によるストレス応答蛋白の発現の測定がサーベイランス内視鏡の指標になると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度はストレス応答と大腸の炎症および発癌について研究をまとめた。プロテアソーム制御因子であるガンキリンの炎症性発癌における機能解析も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ガンキリンの組織特異的欠損マウスと大腸炎症性発癌モデルを用いて、大腸の炎症と発癌におけるガンキリンの役割を検討しており、すでにいくつかのデータを得ている。更なる解析・考察を加えて論文を作成し、今後の研究の進展につなげたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
今年度は、昨年度に回収したサンプルの測定や、同じく昨年度に作成した発癌モデルの解析を行ったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は、組織化学的、培養生物学および分子生物学的解析を行い、大腸の炎症と発癌におけるガンキリンの役割を明らかにしていく。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] NOD2 downregulates colonic inflammation by IRF4-mediated inhibition of K63-linked polyubiquitination of RICK and TRAF6.2014
Author(s)
Watanabe T, Asano N, Meng G, Yamashita K, Arai Y, Sakurai T, Kudo M, Fuss IJ, Kitani A, Shimosegawa T, Chiba T, Strober W.
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Journal Title
Mucosal Immunol
Volume: 7
Pages: 1312-1325
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide profiling of DNA methylation and tumor progression in human hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Nishida N, Nishimura T, Nakai T, Chishina H, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M.
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Journal Title
Dig Dis
Volume: 32
Pages: 658-663
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Duration of stable disease is associated with overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib.2014
Author(s)
Arizumi T, Ueshima K, Chishina H, Kono M, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
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Journal Title
Dig Dis.
Volume: 32
Pages: 705-710
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Decreased blood flow after sorafenib administration is an imaging biomarker to predict overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Arizumi T, Ueshima K, Chishina H, Kono M, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
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Journal Title
Dig Dis.
Volume: 32
Pages: 733-739
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of epigenetically inactivated genes in human hepatocellular carcinoma by integrative analyses of methylation profiling and pharmacological unmasking.2014
Author(s)
Nishida N, Chishina H, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M.
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Journal Title
Dig Dis.
Volume: 32
Pages: 740-746
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Validation of the criteria of transcatheter arterial chemoembolization failure or refractoriness in patients with advanced hepatocellular carcinoma proposed by the LCSGJ.2014
Author(s)
Arizumi T, Ueshima K, Chishina H, Kono M, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
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Journal Title
Oncology.
Volume: 87
Pages: 32-36
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Involvement of Heat shock protein A4 / Apg-2 in refractory inflammatory bowel disease.2014
Author(s)
Adachi T, Sakurai T, Kashida H, Mine H, Hagiwara S, Matsui S, Yoshida K, Nishida N, Watanabe T, Itoh K, Fujita J, Kudo M.
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Journal Title
Inflamm Bowel Dis
Volume: 21
Pages: 31-39
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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