2014 Fiscal Year Research-status Report
新規インターフェロンλ４遺伝子が関わるウイルス肝炎治療抵抗性機序の解明
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26460986
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
櫻井 幸 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 医員 (70547455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
中川 美奈 東京医科歯科大学, 医歯学融合教育支援センター, 准教授 (30401342)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | IFN応答性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、IFN治療によるHCV排除にはRIG-I/IPS-1依存性自然免疫とIFN応答性が関与し、それに対するHCVの逃避機構が治療効果に関連していることを背景に、自然免疫系を基軸としたHCVおよびHBVの治療抵抗性の機序を発展的に解明するために特にIFNλ4に注目して研究を行っている。平成26年度は、IL28B SNPのリスクアレルに起因するIFNλ4の臨床的意義を解明するために、HCV感染の主座である肝細胞と免疫担当細胞の臨床検体において、次世代シーケンサーによる肝および末梢血単核球におけるIFNλ4遺伝子の発現解析を行い、詳細な臨床データとの対比によりIFN不応性に関わる意義を明らかとした。また、HCV増殖・培養系を用いたIFNλ4を中心としたIFN応答抑制機構の解明を目的として、IFNλ4およびIFNλ4遺伝子より転写されるスプライシング・バリアントであるp107、p131、p170、およびmajor alleleに起因するp124、p143それぞれの発現プラスミドを作成し、強制発現系による自然免疫系遺伝子群とのクロストークおよびISG発現とHCV増殖に与える影響をについて解析を行った。さらには、HBVはⅠ型IFNが奏功しない肝炎を誘起するが、HBV感染におけるIFN不応性の機序の詳細が不明であるため、上記C型肝炎の研究と並行して、HCV研究において蓄積した技術的基盤をB型肝炎に展開し、B型肝炎におけるIFNλ4のIFN不応性への関与と自然免疫変調作用の分子機構の解明についても解析を施行した。B型肝炎患者由来の肝組織および末梢血単核球におけるIFNλ4発現の次世代シーケンサーによるRNA sequenceにより解析、またHBV増殖細胞モデルを用いたIFNλ4が関わるIFN不応性の機序の解明を試みた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点ではおおむね順調に研究計画が遂行されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度の研究結果に基づき、さらに引き続き継続して研究を継続していく。また加えて、IFNλ4および自然免疫系シグナル伝達に関わる遺伝子の一連のknock down系を構築し、IFNλ4が関わるIFN応答抑制機構のより詳細な検討についても行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
検討する数・種類を拡大して解析を行うため、試薬を増量して購入する予定である。
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[Journal Article] Impaired induction of interleukin 28B and expression of interferon λ 4 associated with nonresponse to interferon-based therapy in chronic hepatitis C.2015
Author(s)
Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology and Hepatology
Volume: 30
Pages: 1075-84
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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