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2015 Fiscal Year Research-status Report

肝硬変微小環境による肝がん幹細胞発生維持制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 26460994
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

山下 太郎  金沢大学, 大学病院, 助教 (90377432)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords肝がん幹細胞 / 可塑性 / エピジェネティック変化 / 微小環境
Outline of Annual Research Achievements

本研究では肝細胞がんの可塑性について、特にがん幹細胞の維持制御機構と微小環境を構成する細胞との関連について検討を行っている。平成26年度では、肝がん培養細胞株Huh7細胞と線維芽細胞WI-38、星細胞株であるLX2、血管内皮細胞株であるHUVECとの共培養システムを用いて検討を行い、EpCAM陽性肝がん幹細胞分画がWI-38共培養によって増加すること、WI-38で高いTGF-betaの発現が認められ、TGF-betaに対する中和抗体でその効果を抑制可能であること、などを同定した。平成27年度ではさらに、WI-38との共培養によりHuh7細胞に遠隔転移能力が獲得されることを免疫不全マウスを用いたin vivoでの解析で同定した。さらに、WI-38から分泌されるTGF-betaがHuh7細胞に与えるエピジェネティック変化につき検討を行った。ヒストンマークについて、H3K4me3、H3K9me3、H3K36me2に特異的な抗体を用いて検討を行い、TGF-beta投与48時間後にはHuh7細胞でH3K36me2が特異的に減少すること、この減少はヒストン脱メチル化酵素KDM2Bの発現亢進を伴っていることを同定した。以上の検討結果から、TGF-betaがEpCAM陽性細胞の増加を起こす原因として、KDM2B活性化に伴うヒストンマークの変化により、EpCAM陰性Huh7細胞のEpCAM陽性細胞への脱分化が起こっている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肝がん幹細胞の脱分化が微小環境細胞によって制御されている可能性、さらにその制御はヒストン修飾を介したエピジェネティックな制御により行われている可能性が示唆された。さらに、昨年度に危惧していた微小環境ががん細胞の遠隔転移に与える影響については、免疫不全マウスを用いたin vivoの系でも仮説通りに確認されたことから、計画はすべて当初の計画にそって予定通りに進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進んでおり、平成28年度はエピジェネティックメモリー、特にH3K36me2の制御に関わるKDM2Bのがん幹細胞における発現について検討を行う。さらに、KDM2Bの過剰発現、もしくはsiRNAを用いたノックアウトの系をin vitroで作成し、がんの幹細胞性、微小環境細胞との相互作用との関連について、KDM2Bが与える影響を研究計画どおりに検討する。さらに可能であれば、ChIP-seqを行うサンプルを調製し、ヒストン修飾変化が転写制御とがん幹細胞性に与える影響について解析検討を行う予定である。

  • Research Products

    (3 results)

All 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Defeating EpCAM(+) liver cancer stem cells by targeting chromatin remodeling enzyme CHD4 in human hepatocellular carcinoma.2015

    • Author(s)
      Nio K, Yamashita T, Okada H, Kondo M, Hayashi T, Hara Y, Nomura Y, Zeng SS, Yoshida M, Hayashi T, Sunagozaka H, Oishi N, Honda M, Kaneko S.
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 63 Pages: 1164-1172

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2015.06.009.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Fibrotic liver microenvironment promotes stemness of liver cancer through the activation of TGF-beta and histone demethylase KDM2B in a p53 dependent manner2015

    • Author(s)
      Taro Yamashita, Mitsumasa Kondo, Hikari Okada, Naoki Oishi, Masao Honda, and Shuichi Kaneko
    • Organizer
      AASLD Liver Meeting
    • Place of Presentation
      Moscone West Convention Center (San Francisco, California, U.S.A.)
    • Year and Date
      2015-11-12 – 2015-11-12
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Exploring the stemness of hepatocellular carcinoma2015

    • Author(s)
      Taro Yamashita
    • Organizer
      Global Liver Conference
    • Place of Presentation
      University of Hawaii Cancer Center (Honolulu, Hawaii, U.S.A.)
    • Year and Date
      2015-05-22 – 2015-05-22
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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