Molecular mechanism of hepatitis C virus-induced lipid droplet formation

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461003
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 勝二 郁夫 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40356241)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: HCV / 肝炎 / 肝癌 / 肝脂肪化 / ウイルス増殖

Outline of Annual Research Achievements

肝細胞内の脂肪滴がHCV粒子産生の中心的役割を果たすことが知られている。本研究ではHCV感染による脂肪滴形成機構について解析した。ヒト遺伝性皮質脊髄系神経変性疾患Hereditary spastic paraplegia(HSP)の研究でSPG20遺伝子が原因遺伝子として同定された。SPG20の細胞内機能が解析され、脂肪滴サイズ調節の制御因子であることが明らかにされた。SPG20は脂肪滴に結合する宿主蛋白質でPPxY motifを有し、AIP4などのHECT型ユビキチンリガーゼのWW domainと結合し、脂肪滴近傍へとリクルートする。そして、脂肪滴に結合したアディポフィリンをユビキチン化し、プロテアソーム依存性に分解し、脂肪滴巨大化を静止させる。つまり、アディポフィリンが存在する間は脂肪滴が大きくなり続け、アディポフィリンが分解されると脂肪滴の形成は停止しやがて消退する。我々はSPG20に注目し、これまでにHCV NS3/4AプロテアーゼがSPG20を切断し、脂肪滴巨大化を誘導することを示唆する実験結果を得た。これまでに１）HCVcc感染Huh-7.5細胞でSPG20が切断される、2) HCV NS3/4Aを一過性にHuh-7細胞に発現させるとSPG20が切断される、3) 不活化型NS3/4AではSPG20は切断されない、4) NS3/4A阻害剤でSPG20の切断が抑制されるが、NS5A阻害剤では変化がないことから、HCV NS3/4AプロテアーゼがSPG20切断する活性であることが強く示唆された。以上のようにNS3/4AプロテアーゼによるSPG20の切断と脂肪滴巨大化における役割について解析した。

Research Products

• [Journal Article] Hepatitis C virus NS5A protein interacts with lysine methyltransferase SET and MYND domain-containing 3 and induces activator protein 1 activation. (2016)
  • Author(s): Chen M, Gan X, Yoshino K, Kitagawa M, Shoji I, Deng L, and Hotta H.
  • Journal Title: Microbiology and Immunology Volume: 60 Pages: 407-417
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12383.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TRC8-dependent degradation of hepatitis C virus immature core protein regulates viral propagation and pathogenesis. (2016)
  • Author(s): Aizawa S, Okamoto T, Sugiyama Y, Kouwaki T, Ito A, Suzuki T, Ono C, Fukuhara T, Yamamoto M, Okochi M, Hiraga N, Imamura M, Chayama K, Suzuki R, Shoji I, Moriishi K, Moriya K, Koike K, and Matsuura Y.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1038/ncomms11379.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Molecular mechanism of HCV-induced lysosomal degradation of HNF-1α protein (2016)
  • Author(s): Matsui C, Minami N, Deng L, Shoji I
  • Organizer: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌、札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [Presentation] Molecular mechanism of HCV-induced lysosomal degradation of HNF-1α protein. (2016)
  • Author(s): Matsui C, Minami N, Deng L, and Shoji I.
  • Organizer: The 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • Place of Presentation: 京都、国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-10-11 – 2016-10-15
  • Int'l Joint Research