2015 Fiscal Year Research-status Report
非アルコール性脂肪肝炎進展に関与するmicroRNAの同定とバイオマーカーの開発
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26461005
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
孝田 雅彦 鳥取大学, 医学部, 准教授 (20243389)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
法正 恵子 鳥取大学, 医学部, 助教 (20379621)
岡本 欣也 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (20464282) [Withdrawn]
下廣 寿 鳥取大学, 医学部, 助教 (90583758)
杉原 誉明 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (60753853)
的野 智光 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (60571841)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / microRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
正常およびSS、NASH モデルマウス肝内のmiRNA 発現を、マイクロアレイ法により網羅的に解析し、14個が平均発現強度において選択基準を満たしたため、これらをNASH関連候補miRNAとした。
これら候補miRNAの標的遺伝子を、ソフトウェアを用いて予測を行ったところ、NASHへの進展、もしくは進展予防に関与する複数のタンパクが選択された。
次に肝生検によって診断されたNASH,SS患者、および健常対照者それぞれ10例 計30例の血清中候補miRNA発現を検討した。対象者には研究に関して、鳥取大学の倫理委員会の承諾を得た後（承認番号2374）、文書による説明と同意を得た。ヒト血清中候補miRNAの発現プロファイルを、階層的クラスター解析を用いて検討すると、SSとNASHの間で明らかな発現パターンの相違が見られた。このことからマウス肝における候補miRNA群が、ヒト血清においても疾患指標になることが示された。これらの候補miRNAの多くは、母親由来のアレルのみ選択的に発現する遺伝子クラスターDlk1-Dio3 mat (maternal imprinted gene cluster delineated by the delta-like homolog 1 gene and the type III iodothyronine deiodinase gene)に存在することが明らかとなった。Dlk1-Dio3 mat miRNAsは互いに配列類似性の高いseed regionをもち、transforming growth factor beta receptor 1 (TGF-βR1), small phenotype / mothers against decapentaplegic 4 (Smad4), Smad ubiquitin regulatory factor1 (Smurf1), Insulin like growth factor 1 (IGF1) および 5' adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK)を多重的に制御ターゲットとしていることが予測された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26-27年度において予定していた、モデルマウス肝から再現性のあるNASH関連候補miRNA群の同定と、それら候補miRNAの標的遺伝子群を、ソフトウェアを用いて予測し、オントロジーによる選択を経て、
既存の技術で現実的に検討可能な数の標的遺伝子群絞り込みが行えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
候補miRNAのヒト血清中発現についてPilot Studyおよび多施設共同研究を行い、SSとNASH患者の血清において候補miRNAの発現プロファイルを明らかにする。また、その発現とNASHの臨床所見に有意な関連を持っているかどうか検討する。さらに、サブグループ解析を用いて詳細な関連を検討したい。
候補miRNAの中からNASH、あるいはSSの診断に有用な複数のmiRNAを選択し、鑑別診断、治療経過観察に適する組み合わせを検討する。選択されたmiRNAの組み合わせとこれまで使用されてきたNASH診断のバイオマーカーとの比較検討を行う。
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| Causes of Carryover |
当該年度において多施設共同研究をしており、検体の収集に時間がかかったため、測定が来年度に延期された
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
検体が集まり次第 測定を一括で開始する予定である
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