Enhancement of the effect of hepatic arterial infusion chemotherapy by introducing microRNA

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461007
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 中村 進一郎 岡山大学, 大学病院, 助教 (70514230)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 能祖 一裕 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10314668) ; 大西 秀樹 岡山大学, 大学病院, 助教 (30595468) ; 白羽 英則 岡山大学, 大学病院, 講師 (40379748)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: miRNA / 肝細胞癌 / シスプラチン感受性

Outline of Annual Research Achievements

シスプラチンは古くより様々な癌に対する化学療法薬として使用され、癌治療のkey drug として認知されているが、奏効率の低さが問題であった。そこでシスプラチン抵抗性と関連するマイクロRNA（miR）の阻害による、作用増強を試みた。抗がん剤感受性/耐性に関するデータベース（Pharmaco-miR）上に、シスプラチンとの関係が報告されていた41種類のmiRについて検討した。この中で肝癌細胞株で発現が増強していたmiR-21, miR-93を中心に、アンチセンスを用いて、シスプラチンの感受性増強を試みたが，十分な効果が得られなかった。そこで、シスプラチン耐性株を樹立し、アンチセンスによる効果増強でなく、耐性の解除の可能性について検討した。また、親細胞と耐性細胞との間のmiR発現変化をマイクロアレイで解析し，新たな治療標的となるmiR（10a, 146b,363, 424, 1246, 3607, 4324等）を見出し、同様の検討を行った。個々のアンチセンスではその感受性亢進効果は限定的であったが，複数のmiRを対象としたアンチセンスのカクテル療法を用いた結果、強い効果が得られることが明らかとなった。またこの効果は、シスプラチン濃度に依存せず、単独で約40％の増殖抑制効果を発揮することが判明した。薬剤耐性解除という作業仮説は十分に達成できなかったが、アンチセンスによる抗腫瘍効果、そしてカクテル療法の可能性が明らかとなり、今後の研究の方向性を固めることができた。現在、カクテル療法に使用するmiRの再選定を行うとともに、これらの成績の論文化を試みている。