2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of therapies for DAA-resistant HCV
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26461008
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Research Institution | Hiroshima University |
Principal Investigator |
今村 道雄 広島大学, 病院(医), 講師 (40403513)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | C型慢性肝炎 / NS5A阻害薬 / 薬剤耐性変異 / ヒト肝細胞キメラマウス |
Outline of Annual Research Achievements |
Genotype 1型のC型慢性肝炎患者において,シメプレビル+Peg-interferon (PegIFN)/リバビリン(RBV)療法の非SVR例では,Direct-acting antiviral (DAA)未治療例に比べ,ダクラタスビル+アスナプレビル療法のSVR率は低値であった.シメプレビル+PegIFN/RBV非SVRにより生じたNS3-D168変異がdeep sequenceにより感度以下に低下したことを確認後,ダクラタスビル+アスナプレビル治療を導入したにも関わらず,開始早期にbreakthroughを生じた例もあった.ダクラタスビル+アスナプレビル療法でbreakthroughを生じ,治療60週後にdeep sequenceにてNS3-D168変異が感度以下となった患者の血清あるいはDAA未治療の患者血清をヒト肝細胞キメラマウスに接種し,シメプレビルを経口投与した.投与前,いずれのマウスもNS3-D168変異はdeep sequenceにて感度以下であったが,ダクラタスビル+アスナプレビル療法非SVR例の血清投与マウスでは,シメプレビル投与により,すみやかにNS3-D168変異が出現し増加した.一方,ダクラタスビル+アスナプレビル療法非SVR例の血清投与マウスに対し,耐性プロファイルの異なるソホスブビル+テラプレビルを投与したところ,NS3-D168変異の増加は抑制され,血中HCV RNAの持続低下が得られた.DAA治療非SVRにより出現したNS3-D168変異は,その後,deep sequenceで消失したかのように見えても,プロテアーゼ阻害薬の再投与により,容易に再上昇することが示された.これらの症例に対する再治療の際には,耐性プロファイルの異なる薬剤を選択することが望ましいと考えられた.
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[Journal Article] Protease inhibitor resistance remains even after mutant strains become undetectable using deep sequencing2016
Author(s)
Kan H, Imamura M, Uchida T, Hiraga N, Hayes CN, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Makokha GN, Chowdhury S, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K.
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Journal Title
Journal of Infectious Disease
Volume: 214
Pages: 1687-1694
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Elimination of HCV via a non-ISG-mediated mechanism by vaniprevir andBMS-788329 combination therapy in human hepatocyte chimeric mice.2016
Author(s)
Uchida T, Hiraga N, Imamura M, Yoshimi S, Kan H, Miyaki E, Tsuge M, Abe H, Hayes CN, Aikata H, Ishida Y, Tateno C, Ellis JD, Chayama K.
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Journal Title
Virus Reserch
Volume: 213
Pages: 62-8
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Combination therapies with daclatasvir and asunaprevir on NS3-D168 mutated HCV in human hepatocyte chimeric mice2016
Author(s)
Kan H, Hiraga N, Imamura M, Hayes CN, Uchida T, Miyaki E, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K.
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Journal Title
Antiviral Therapy
Volume: 21
Pages: 307-15
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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