2015 Fiscal Year Research-status Report
NASH発症における自然免疫防御反応とKupffer細胞の機能分化の解析
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26461010
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 弘幸 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, その他部局等, 助教 (10574064)
西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝臓学 / NASH / Kupffer細胞 / CD68+Kupffer細胞 / CD１１b＋Kupffer細胞 / 腸内細菌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで我々はNASH（非アルコール性脂肪肝炎）発症病態においてKupffer細胞の機能異常が重要な役割を果たしている事を明らかにしてきたが、さらに「肝臓の自然免疫防御としてのKupffer細胞のサブセットの変化による異常状態と細胞老化」に焦点を当て、NASHの病因解明にアプローチすることを本研究の目的して研究を進めてきた。
NASHモデル動物においては、Kupffer細胞サブセットであるCD11b+Kupffer細胞が増加しCD68+Kupffer細胞が減少するが、サイトカイン分泌を主に担うCD11b+Kupffer細胞が増加し、貪食能を主に担うCD68+Kupffer細胞が減少することが明らかとなった。NASH肝においてはKupffer細胞が増加するが、そのサブセットの変化がサイトカインの過剰分泌とともに貪食能の低下という自然免疫の異状状態を来たしていることが明らかとなった。また、CD68+Kupffer細胞は肝臓レジデントな細胞であると推定されるのに対し、CD11b+Kupffer細胞は主に脾臓や骨髄などの肝臓外から流入する細胞が中心であることが明らかとなった。さらに、肝切除など急激な肝再生の際にはCD11b+Kupffer細胞は骨髄からの供給が主体となっていることも明らかとなった。（PLoS One. 2015 ;10(9):e0136774.）。また、未発表データーながら、NASH肝においても急激な肝障害の際にはCD11b+Kupffer細胞の主な供給は脾臓から骨髄にシフトすることが確かめられた（未発表データ）。
以上のように、研究助成により順調に研究成果が上がっているものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年から本年度にかけて順調に数多くの研究データーが出ており、その実験結果に関する論文発表と学会での報告が行われている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、NASH発症における肝星細胞およびKupffer細胞の細胞老化の果たす役割について検討を進めていく予定としている。NASHでは肝細胞やKupffer細胞などがアポトーシスを起こしているが、死滅せずに生き残った老化細胞も多く存在していると推定されている。我々の検討でもNASHのKupffer細胞からはIL-6やIL-1、CXCL9などが過剰に分泌されることから、細胞老化を来した肝星細胞およびKupffer細胞が多く認められると考えられる（未発表データ）。マクロファージも疾患に応じて細胞老化を来す状態があることが最近報告されており、同様のことがNASHのKupffer細胞においても認められることが想定される。一般に、CD11b+Kupffer細胞が主に炎症性サイトカインを分泌するとされているが、細胞老化を来すことで炎症性サイトカインを過剰に分泌するKupffer細胞の由来がCD11b+Kupffer細胞なのかCD68+Kupffer細胞なのかなどは明らかになっていない。さらに、NASHのKupffer細胞のうち、アポトーシスおよび細胞老化を来す細胞の割合を評価し、炎症性サイトカインの過剰分泌との関連を明らかにする。以上、細胞老化の評価はこれまでの報告の通り、IL-6やIL-1、CXCL9などSASP因子の発現とp21やp16蛋白の発現により評価を行うこととする。さらにNASHにおいてなぜ死滅せずに生き残った老化細胞が多く存在するのか、また、細胞老化を来す原因について、他の慢性肝疾患モデル動物と比較検討し、NASH特有の現象なのかどうかについても検討を行うこととする。さらに、老化細胞の持続的な存在を防ぐ手段についてもNASHマウスモデルを用いた実験から検討を行うこととする。また、NASH患者から採取した肝組織においてもIL-6やIL-1、CXCL9などSASP因子の発現とp21やp16蛋白の発現について評価を行い、臨床データと比較検討してその原因について明らかにする方向で準備を進めて行く予定である。
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| Causes of Carryover |
購入予定であった消耗品を購入しなかったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度に購入・使用予定である。
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[Journal Article] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice.2016
Author(s)
Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey.2016
Author(s)
Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Kanemasa K, Saibara T
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography.2016
Author(s)
Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 150
Pages: 626-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 50
Pages: 364-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 45
Pages: 363-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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