2015 Fiscal Year Research-status Report
AGE-RAGE系とレニン・アンギオテンシン系を介したNASH肝線維化メカニズム
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26461011
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
廣瀬 享 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (30457395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝臓学 / NASH / レニンーアンギオテンシン系 / 終末糖化産物(AGE) / RAGE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで我々は、レニン-アンギオテンシン系（RAS）の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝線維化への役割について報告してきた。近年、終末糖化産物(AGE)およびその受容体であるRAGEからのシグナル伝達は、NASHの病態に極めて重要な活性酸素種(ROS)の産生に強く関わっていることが明らかとなっている。このため、本研究ではRASとRAGE-AGE系を介したNASHの線維化進展の制御について検討することを本研究の目的とした。これまでの検討では、RASからのRAGE発現調整はPKC-δおよびPKC-βリン酸化を介した作用で調整を行っていることが明らかになった。さらに、NASHにおけるAGE-RAGE系に対するRASからの発症調整作用は、相加作用はなくRAGE発現の調整作用だけであることが明らかとなった。RAGE発現は肝細胞では少なく肝星細胞での発現が多く、NASH発症においては重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、RAGE発現の抑制はTNF-αおよびROSの発現抑制を介してNASH発症の調整を担っていることも明らかとなった。
また、RAGE下流にはmDia1因子が受容体アンカーとして存在しており、RAGE欠損マウスではその発現が低下することが明らかとなった。さらにmDia1を介した肝線維化メカニズムにより、AGE-RAGE系は肝線維化進展に関与していることが明らかとなってきた。
以上のように、研究助成により順調に研究成果が上がっているものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年から本年度にかけて多くの研究データーが出ており、その実験結果に関する学会および研究会での報告が行われている。
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| Strategy for Future Research Activity |
NASH肝ではRAGEの発現が亢進しており、AGE-RAGE系の活性化が肝線維化進展に重要な役割を果たすとともに、ARBにより抑制されることが明らかとなっている。このことから、ARBによるNASH肝の線維化抑制作用はAGE-RAGE系を介した作用であると考えられるため、RAGE KOを用いて肝線維化抑制実験を行った。その結果、予想通りにNASHの肝線維化が抑制されることが明らかになった。このため、今後はその肝線維化抑制作用において、RAGEのアンカー因子であるmDia1の下流に存在するPKC-δやPKC-β、ERKおよびSmad3, 4などの線維化活性化関連因子の発現状態を検討するとともに、ARB投与によるNASH線維化抑制を行った個体と比較検討を行うことで、シグナル伝達路のさらなる詳細な解明を行う。
また、糖尿病による動脈硬化モデルではRAGE KOマウスにおいては糖代謝・脂質代謝に影響することなく動脈硬化が抑制されることが示されており、NASHにおいても同様の状態が予想されるため、糖代謝・脂質代謝への影響を介した作用かどうかを明らかにする目的で血液生化学的な検討も用いて検討を行うことを本年度の研究の方策とする。
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| Causes of Carryover |
購入予定であった消耗品を購入しなかったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
２８年度に購入、使用予定である。
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[Journal Article] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice.2016
Author(s)
Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey.2016
Author(s)
Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Saibara T, Toyota J, Chayama K, Hashimoto E
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography.2016
Author(s)
Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 150
Pages: 626-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 50
Pages: 364-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 45
Pages: 363-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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