組織修復マクロファージに発現する新規分子Gpnmbの肝癌の発育・進展に及ぼす影響

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461013
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 井戸 章雄 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30291545)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 急性肝不全 / マクロファージ / 組織修復 / 肝再生 / 肝繊維化 / 炎症性発がん

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、CCl4急性肝障害モデルの修復期にはMCP-1発現が誘導され、高い貪食能を有するCD68陽性マクロファージが浸潤した。一方、Clodronateでこれらのマクロファージを欠損させると肝障害が遷延化した。一方、GpnmbはCCl4誘導肝障害モデルにおいて肝浸潤マクロファージに発現する。CCl4投与後４日以降に傷害肝に浸潤していたCD68陽性マクロファージの約半数にGpnmbが発現しており、CD68+Gpnmb+マクロファージはCD68+Gpnmb-マクロファージに比してより高い貪食能を有していた。そこで、Gpnmb発現を欠損したDBAマウスにCCl4急性肝障害を誘導したところ、肝障害の程度には差がみられなかったが、修復期における線維形成が抑制され、MMP9, MMP13, TIMP-1の発現はいずれも低下していた。一方、単離した肝マクロファージにおいて、貪食刺激はGpnmb発現に影響を及ぼさなかったが、貪食およびGpnmg発現抑制によって培養上清中MMP13が増加した。一方、Gpnmb発現抑制はMMP13 mRNAの発現レベルには影響を与えなかったことから、MMP13の分泌に関与していることが考えられた。
一方、CCl4肝障害の修復機に脾臓に同種肝癌細胞を接種すると、肝内の形成される肝癌結節数が有意に増加し、肝癌結節周囲に浸潤したマクロファージには血管内皮増殖因（VEGF）子の発現が認められた。
これらの研究成果から、障害肝の修復過程において浸潤マクロファージが繊維形成を制御することで肝再生・修復に関与していること、併せてマクロファージに発現するVEGFが肝癌の発育・進展に関与していることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

急性肝障害モデルを用いて、障害肝の再生修復過程におけるマクロファージの役割を、新規分子Gpnmbに着目して解析した研究成果は、幾つかの追加実験を支持されたが、2015年11月にPLoS Oneに掲載された。

Strategy for Future Research Activity

平成２７年度までに、障害肝の修復過程において、移植肝癌結節の発育が促進されること、また肝癌結節の発育促進に肝癌周囲に浸潤したマクロファージにはVEGFが発現していることを明らかにした。平成２８年度では、このマクロファージおよびこれらのマクロファージが産生するVEGFの肝癌発育促進の分子機構を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma B (Gpnmb)-Positive Macrophages Contribute to the Balance between Fibrosis and Fibrolysis during the Repair of Acute Liver Injury in Mice (2015)
  • Author(s): Kumagai K, Tabu K, Sasaki F, Takami Y, Morinaga Y, Mawatari S, Hashimoto S, Tanoue S, Kanmura S, Tamai T, Moriuchi A, Uto H, Tsubouchi H, Ido A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0143413
  • DOI: doi: 10.1371
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant