2015 Fiscal Year Research-status Report
肝前駆細胞と既存薬剤を用いた肝疾患進展抑制治療法の開発
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26461017
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北出 光輝 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (40526795)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝線維化 / 肝前駆細胞 / 肝再生 / アンジオテンシン受容体阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は肝前駆細胞 (HPC)とアンジオテンシン受容体阻害薬 (ARB)の相互作用について昨年のHPC細胞株を用いた成果に基づいて生体における効果について検討し成果を得た。肝星細胞 (HSC)はHPCのniche構成細胞としても知られており、HPCとHSCのinteractionが肝線維化など障害肝の再生過程において重要な役割を果たすことが示唆されている。我々はこれまでの基盤研究においてangiotensin-II receptor blocker (ARB) の肝線維化抑制効果について報告してきた。昨年度、肝線維化進展に伴うHSC活性化はHPCの分化運命を胆管細胞に向けていることを確認したので、今年度はマウスに、HPCを強く誘導する5- diethoxycarbonyl- 1,4- dihydrocollidine (DDC)を4週間投与してHPC増加を伴う実験的肝線維症を作成して多方面からの解析を行った。本モデルにARBであるLosartan (7.5mg/kg/day)を投与してHPCの分化効率、およびHSCとの関連をA6、CK19、およびαSMA免疫染色にて解析した。その結果、ARBは肝星細胞への直接的作用に加えて、肝前駆細胞の増加、肝細胞への分化誘導などの肝再生促進作用を有していることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
In vitro実験系においては、HSC株 (LX-2) のconditional mediumによるHPC株の分化誘導効率につき検討した。その結果、HSC由来のconditional mediumによりHPCの胆管細胞分化が促進され、肝細胞分化能は著明に低下することを見いだした。さらに、生体を用いた実験において、DDC投与によりHPCの著明な増加を伴う肝線維化の進展が見られた。ARBの投与により肝線維化は著明に抑制され、ARB投与群ではA6陽性、CA19陽性のHPC、およびA6陽性、CA19陰性の新生肝細胞がともに対照群に比して有意に増加していたことが始めて示され、27年度の研究目標をほぼ達成していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
この2年間の研究より、肝線維化を制御することによってHPCの分化運命が胆管細胞から肝細胞に向き、HPC依存性の効率的な肝再生が促進されることが示唆され、ARBは肝星細胞への直接的作用に加えて、肝前駆細胞の増加、肝細胞への分化誘導などの肝再生促進作用を有しており、これらが相まって肝線維化抑制に働く可能性が明らかとなった。最終年度は臨床応用に向けて胆管細胞の分化に深く関わるNotchシグナルとの関連を中心に検討を加える予定である。また、線維化モデルに関しても、本研究で明らかとなった現象が普遍的なものかモデル特異的なものか確認するために、広く肝線維化モデルとして汎用されている四塩化炭素モデルなどを用いて検討を行う。さらに、Notchシグナルの生体における役割を検討するため、Notchシグナル阻害薬を用いてHPCを含めた各細胞への影響について検討する。これらの継続的研究により本研究の目的である肝前駆細胞 (HPC)とARB併用投与による効率的肝再生を伴う肝線維化抑制治療法の開発に向けた、より最終目標である臨床応用を見据えた基礎的データが得られるものと考える。
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| Causes of Carryover |
消耗品について最終年度にまとめて購入する計画であった
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
ELISA測定についてまとめて測定する
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[Journal Article] Beneficial effects of combined ursodeoxycholic acid and angiotensin-Ⅱtype 1 receptor blocker on hepatic fibrogenesis in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis2016
Author(s)
Namisaki T, Noguchi R, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Nishimura N, Takeda K, Okura Y, Kawaratani H, Takaya H, Seki K, Yoshiji H
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 51
Pages: 162-172
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ipragliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, ameliorates the development of liver fibrosis in diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats2016
Author(s)
Nishimura N, Kitade M, Noguchi R, Namisaki T, Moriya K, Takeda K, Okura Y, Aihara Y, Douhara A, Kawaratani H, Asada K, Yoshiji H
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: Mar 29
Pages: on line first
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Impact of the combination of dipeptidyl peptidase IV inhibitor and angiotensin-Ⅱtype 1 receptor blocker on hepatocarcinogenesis in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis2016
Author(s)
Okura Y, Namisaki T, Noguchi R, Takeda K, Moriya K, Kitade M, Nishimura N, Sato S, Sawada Y, Kawaratani H, Seki K, Kaji K, Yoshiji H
Organizer
EASL
Place of Presentation
Spain Barcelona
Year and Date
2016-02-23 – 2016-02-25
Int'l Joint Research
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[Presentation] Antifirotic effects of combined treatment with farnesoid X receptor agonist and angiotensin-Ⅱtype1 receptor blocker on hepatic fibrogenesis in the rat model of nonalcoholic steatohepatitis2016
Author(s)
Namisaki T, Okura Y, Sato S, Noguchi R, Moriya K, Kitade M, Takeda K, Nishimura N, Sawada Y, Seki K, Kawaratani H, Kaji K, Yoshiji H
Organizer
EASL
Place of Presentation
Spain Barcelona
Year and Date
2016-02-23 – 2016-02-25
Int'l Joint Research
