Pathophysiological role of autophagic degradation of cellular organelles on liver diseases

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461020
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30338412)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上野 隆 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (10053373)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肝脂肪化 / ミトコンドリア / オートファジー / 細胞内代謝

Outline of Annual Research Achievements

脂肪肝モデルマウスから単離したミトコンドリアの発現蛋白の解析を行ったところ肝脂肪化によって発現変化する蛋白が複数検出された。特にCytochrome b-c1 complex subunit2, Acetyl-CoA acetyltransferase, 2,4-dienoyl-CoA reductase, D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase蛋白の発現が亢進し、ATP synthase subunitβ,δ両蛋白発現の減弱が観察された。Acetyl-CoA acetyltransferaseはアセチルCoAからステロイドを生合成経路であるメバロン酸経路に必要な酵素で、ミトコンドリアが損傷を受けた際のミトコンドリア保護に関与する遺伝子調節に関わることが報告されていることからAcetyl-CoA acetyltransferase発現増加は肝脂肪化によるオートファジー機能障害を介して生じた酸化ストレスや傷害ミトコンドリア蓄積を反映しているものと想定された。Acetyl-CoA acetyltransferaseに関してsiRNAを作製し、肝細胞株に遺伝子導入し、パルミチン酸を添加したところ24時間後のWST-1アッセイによる細胞死変化は、siRNA導入群のほうが増加傾向にあった。以上のように、肝脂肪化によるオートファジー機能障害は傷害ミトコンドリア蓄積によって酸化ストレス誘導に作用する一方で、ミトコンドリアを介した細胞死抑制に作用する蛋白も誘導することがわかった。メバロン酸経路を阻害する薬物としてスタチンがあり肝発癌抑制に作用するといった報告もあることから、肝脂肪化によるメバロン酸経路亢進は肝発癌に寄与する可能性が示唆された。