The role of CXCL12/CXCR4 signal in the development of pancreatic cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461033
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 宇座 徳光 京都大学, 医学研究科, 助教 (30447958)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 膵癌 / 発癌 / 進展 / CXCL12 / CXCR4

Outline of Annual Research Achievements

ヒト膵癌患者では、対照群に比して血清CXCL12値が有意に高値であり、さらに患者間では転移巣を有する非切除例でより高値であった。また切除標本の解析からCXCR4発現癌細胞は病巣の先進部に多く、その周囲にはCXCL12発現細胞を認めた。以上のことからケモカインCXCL12/CXCR4は浸潤や転移など癌の進展に関与する分子であるのみならず、予後予測因子である可能性が示唆された。
膵癌細胞株においてCXCR4の発現を確認したのちに、CXCL12刺激による上皮間葉転換（EMT）因子の発現解析を行った。上皮系マーカーであるE-cadherinの発現は低下し、間葉系のマーカーであるVimentinの発現が増加していた。これはCXCL12/CXCR4が癌組織の進展・転移に必要なメカニズムであるEMTに関連する因子であることを支持するものである。
膵特異的CXCR4ノックアウトマウス（Pdx1-Cre;CXCR4f/fマウス）を作製したのちに、膵発癌モデルマウス（Pdx1-Cre; KrasG12D; TP53R172Hマウス）と交配し、膵癌形成、組織学的悪性度、転移の有無および生存率について検討した。本マウス（Pdx1-Cre; KrasG12D; TP53R172H; CXCR4f/f）ではコントロール群に比して、膵癌形成、転移巣、死亡率はいずれも少なかった。さらに新たな知見として、本マウスでは前癌病変である膵上皮内腫瘍性病変（PanIN）の数にも差を認めた。
以上より、CXCL12/CXCR4は膵癌の転移を含めた進展に関与する分子であると同時に、予後を予測する因子であること、さらには発癌そのものにも関与している分子である可能性を示唆している。