2014 Fiscal Year Research-status Report
潜在性致死性不整脈疾患における遺伝子変異特異的顕性化因子についての検討
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26461056
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Research Institution | Gunma University |
Principal Investigator |
中島 忠 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40510574)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉林 正彦 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00215047)
金古 善明 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60302478)
五條 理志 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90316745)
林 研至 金沢大学, 大学病院, 助教 (00422642)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 致死性不整脈 / 潜在性 / 顕性化因子 / 遺伝子変異 / イオンチャネル |
Outline of Annual Research Achievements |
我々は、発熱時にQT時間が著明に延長しtorsades de pontesを発症した潜在性QT延長症候群(47歳、女性。KCNH2-G584S)、運動時に失神を呈し、心房頻拍、洞機能不全を合併したブルガダ症候群(17歳、男性。SCN5A-R1632C)、運動時に心肺停止となったブルガダ症候群(15歳、女性。SCN5A-A735E)、冠攣縮性狭心症にて心室細動を発症した症例(51歳、男性。KCNH2-P10S)など、異なる顕性化因子によって致死性不整脈を発症した症例において、各病態と関連すると考えられる遺伝子変異を同定し得た。 さらに、各変異を作成し、培養細胞株に発現させ、パッチクランプ法にて電気生理学的特性を検討した。細胞外液を低温から高温にした時、野生型KCNH2は外向き電流の増大を認めたが、G584S変異は外向き電流の増大が軽微であった。野生型では高温時は不活性化曲線の脱分極側シフトが大きかったが、G584S変異では小さかった。一方、他のKCNH2変異では野生型と同様に高温時に外向き電流の増大を認めた。これらの結果から、G584S変異では、高温時は不活性化の増強によりKCNH2電流/IKrの増高が軽微であり、本変異キャリアでは発熱時にQTが延長する主因と考えられた。 SCN5A-R1632C変異は、野生型SCN5Aと比べ不活性化曲線の過分極シフト、速い不活性化からの回復の遅延を認め、速い不活性化状態の安定性が増強していた。本変異は、高頻度刺激で電流抑制が強く、頻拍時によりNa電流が減少すると考えられ、運動時にNaチャネル機能異常が増強し、表現型を説明し得ると考えられた。 このように、潜在性致死性不整脈疾患患者において、遺伝子変異特異的顕性化因子を同定し、さらに、チャネル機能異常を解析することにより、各顕性化因子による致死性不整脈発症の分子機構の解明につながると考えられる。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
我々は、発熱により顕性化した潜在性QT延長症候群、運動により顕性化したブルガダ症候群において、各病態と関連すると考えられる遺伝子変異を同定し、さらに、各顕性化因子によるチャネル機能異常を解明した。このように、一部ではあるが遺伝子変異特異的顕性化因子による致死性不整脈発症の分子機構を解明し得た。 しかしながら、SCN5A-A735E(運動時に心肺停止となったブルガダ症候群(15歳、女性)に同定)、KCNH2-P10S(冠攣縮性狭心症にて心室細動を発症した症例(51歳、男性)に同定)の機能解析は未実施である。
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Strategy for Future Research Activity |
潜在性致死性不整脈疾患患者において、遺伝子変異特異的顕性化因子を明らかにし、さらに、病態と関連する遺伝子変異を同定すべく、症例の集積及び遺伝子解析を継続する。遺伝子変異が同定された場合、発現実験により機能解析を行う。 すでに同定されているSCN5A-A735E(運動時に心肺停止となったブルガダ症候群に同定)、KCNH2-P10S(冠攣縮性狭心症にて心室細動を発症した症例に同定)の機能解析は未実施であり、早急に行う。
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Causes of Carryover |
本年度は、新規の潜在性致死性不整脈疾患患者の同定は少なく、臨床データの集積及び遺伝子解析に要する費用は予想より少ない額で行うことができたため。
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Expenditure Plan for Carryover Budget |
しかし、すでに同定されている遺伝子変異で機能解析を行っていないものも複数あり、次年度使用額は、パッチクランプ実験に関する消耗品として使用したい。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Electrical storm in patients with brugada syndrome is associated with early repolarization2014
Author(s)
Kaneko Y, Horie M, Niwano S, Kusano KF, Takatsuki S, Kurita T, Mitsuhashi T, Nakajima T, Irie T, Hasegawa K, Noda T, Kamakura S, Aizawa Y, Yasuoka R, Torigoe K, Suzuki H, Ohe T, Shimizu A, Fukuda K, Kurabayashi M, Aizawa Y
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Journal Title
Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology
Volume: 6
Pages: 1122-1128
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Clinical and Genetic Backgrounds of Fatal Arrhythmias Associated with Vasospastic Angina2015
Author(s)
Yohei Ono, Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Akihiro Saito, Michiko Imai, Ryuichi Funada, Noriaki Takama, Koki Nakamura, Yukihiro Seta, katsumi Kaneko, Shitoshi Hiroi, Nogiku Niwamae, Masahiro Inoue, Shoichi Tange, Masahiko Kurabayashi
Organizer
第79回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
大阪国際会議場(大阪)
Year and Date
2015-04-24 – 2015-04-26
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[Presentation] Clinical and genetic characteristics of ventricular tachyarrhythmias associated with vasospastic angina2014
Author(s)
Yohei Ono, Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Akihiro Saito, Michiko Imai, Tadanobu Irie, Masaki Ota, Takafumi Iijima, Ryuichi Funada, Noriaki Takama, Shitoshi Hiroi, Nogiku Niwamae, Masahiro Inoue, Shoichi Tange, Masahiko Kurabayashi
Organizer
第29回日本不整脈学会
Place of Presentation
ザ・プリンスパークタワー東京(東京)
Year and Date
2014-07-22 – 2014-07-25
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