2016 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolomic Identification of Novel Regulators of Cardiac Oxidative Stress in Heart Failure
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26461070
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
杜 隆嗣 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (50379418)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 2-アミノ酪酸 / グルタチオン / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心不全に対する新たな診断・治療開発の手掛かりを模索すべく、心房中隔欠損症患者の血中代謝物を解析したところ、2-アミノ酪酸（2-AB）が健常人と比較して増加しており、欠損孔閉鎖後に低下することを明らかにした。しかしながら、2-ABがどのように代謝制御されているのか、またどのような生理作用を有しているのかについてはまったく不明であった。そこでまず、生体内での2-ABの合成経路について検討したところ、グルタチオンの構成アミノ酸であるシステインがシスタチオニンから産生される際の副産物である2-オキソ酪酸にトランスアミナーゼの触媒によりアミノ基が転移され合成されることをはじめて明らかにした。システインのチオール基はグルタチオンによる還元的な活性酸素種の除去や、求電子的な化合物の解毒などの化学反応をつかさどり、グルタチオンの生合成においてシステインの供給が律速段階となる。そこで引き続き、過酸化水素や伸展刺激を加えた培養心筋細胞を用いて検討したところ、グルタチオンが代償性に合成が亢進すると2-ABも増加することを明らかにした。またドキソルビシン心筋症モデルマウスを用いて、2-ABが体内でのグルタチオンの変動を鋭敏に反映するバイオマーカーとなりうることを証明した。
次にグルタチオン合成時の副産物である2-ABがグルタチオン代謝自体に影響を及ぼすのか検討を行った。2-ABは能動的に細胞に取り込まれるとともに、細胞内のグルタチオン濃度を上昇させ、酸化ストレスに保護的に作用することを発見した。またNADPHによる還元型グルタチオンの維持に関与するAMPKを活性化することも明らかにした。さらに2-ABは経口投与により血中濃度を上昇させることができるとともに、血中ならびに心臓中のグルタチオン濃度を効率的に増加させ、前述のドキソルビシンによる心筋障害を軽減させることも動物実験にて確認した。
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[Journal Article] 2-Aminobutyric acid modulates glutathione homeostasis in the myocardium.2016
Author(s)
Irino Y, Toh R, Nagao M, Mori T, Honjo T, Shinohara M, Tsuda S, Nakajima H, Satomi-Kobayashi S, Shinke T, Tanaka H, Ishida T, Miyata O, Hirata KI.
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Journal Title
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ
Volume: 6
Pages: 36749
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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