心不全・動脈瘤の発症/進展におけるオステオプロテゲリンの関与

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461076
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 鶴田 敏博 宮崎大学, 医学部, 講師 (10389570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (50204912) ; 畠山 金太 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (60325735) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 心不全 / 骨粗鬆症 / 高血圧 / 加齢

Outline of Annual Research Achievements

12か月齢のオステオプロテゲリン欠損(OPGKO)、マウスと野生型(WT)マウスを用いて、加齢に伴う心臓形態および心機能評価を行った。OPGKOマウスはWTマウスに比べて収縮期血圧が高く(116±2 vs. 101±1 mmgHg, 平均値±標準偏差, p=0.001)、心重量/体重比が増加していた（8.1±0.64 vs. 4.7±0.11mg/g, p<0.001）。心臓超音波で12か月齢OPGKOマウスはWTマウスに比べ左室拡張期径が拡張し（3.4±0.3 vs. 2.1±0.1 mm, p=0.003）、左室壁は菲薄化（0.8±0.03 vs. 1.0±0.05 mm, p=0.0019）、左室収縮率が低下した（44±3 vs. 64±2%, p<0.0001）。組織学評価では心筋間質の線維化に乏しく（0.08±0.02 vs.0.15±0.03%, p=0.0435）、心筋細胞のTUNEL陽性アポトーシスが亢進した（3.1±1.0 vs. 0.1±0.1/40,000 nuclei, p=0.0256）。さらにOPGKOマウスの左室内ANP、ACE、MMP-2やTRAILの遺伝子発現、ERK)やJNKのリン酸化が亢進した。さらにリコンビナンドOPG製剤（10mg/kg/day）をOPGKOマウスに28日間（隔日）投与すると、骨密度の改善と共に左室径や収縮能が改善した[32±4％ （コントロール群） vs. 41±1% (リコンビナントOPG製材投与群), p=0.0374]。OPGは抗アポトーシス効果、線維化促進作用を介して加齢に伴う心臓構築・心機能維持に重要な役割を担っている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究成果を国内外の学会で発表し、論文2冊にまとめることができた（一冊はin press)。

Strategy for Future Research Activity

（１）OPG遺伝子と大動脈瘤病態への関与についての実験結果を論文にまとめる。
（２）レニン・アンジオテンシン系がOPGKOマウスの骨形態に及ぼす効果について実験結果を論文にまとめる。

Research Products

• [Journal Article] Cardiac hypertrophy is exacerbated in aged mice lacking the osteoprotegerin gene (2016)
  • Author(s): Hao Y, Tsuruda T, Sekita-Hatakeyama Y, Kurogi S, Kubo K, Sakamoto S, Nakamura M, Udagawa N, Sekimoto T, Hatakeyama K, Chosa E, Asada Y, Kitamura K
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: 110 Pages: 62-72
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw025
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Cardiac hypertrophy is exacerbated in aged mice lacking the osteoprotegerin gene (2016)
  • Author(s): Tsuruda T, Sakamoto S, Hatakeyama K, Asada Y, Kitamura K
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [Presentation] Deletion of osteoprotegerin gene exacerbates cardiac hypertrophy and systolic dysfunction in aged-mice (2015)
  • Author(s): Tsuruda T, Hao I, Sakamoto S, Kurogi S, Udagawa N, Nakamura M, Hatakeyama K, Chosa E, Asada Y, Kitamura K
  • Organizer: European Society of Cardiology Congress 2015
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • Int'l Joint Research