特発性心室細動症候群に対する網羅的遺伝子解析

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461087
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 相澤 義泰 慶應義塾大学, 医学部, 特任講師 (20528145)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 突然死 / 遺伝子解析 / ブルガダ症候群 / 特発性心室細動

Outline of Annual Research Achievements

心臓突然死を来す循環器疾患のうちブルガダ症候群および特発性心室細動の患者群について、分子生物学的背景を次世代シーケンサーによる網羅的遺伝子解析にて探索することを目的として研究を進めている。当大学付属病院を中心とした多施設にて収集されたブルガダ症候群および特発性心室細動の患者および家族に書面にて説明をし同意を得たうえで、末梢血7mlを採取し、リンパ球よりゲノムDNAを抽出した。これまでには候補遺伝子数個の遺伝子をPCRにて増幅後、ダイレクトシークエンスを行っていたが、2013年から次世代シーケンサーによる網羅的遺伝子解析が可能になった。標的遺伝子は循環器関連遺伝子198遺伝子を含むパネルを当初用いたが、2014年からは4813遺伝子を含む市販パネルにて解析を行っている。ブルガダ症候群の患者群に対し次世代シーケンサーによる遺伝子解析を行ったところ、従来から報告のあるSCN5Aのほかに不整脈原性右心筋症の原因遺伝子であるデスモゾーム関連タンパクの遺伝子変異が複数同定された。そこで共同研究施設と情報共有を行い、さらなる症例集積および遺伝子型-臨床像の検討を開始している。また特発性心室細動症例では孤発例が多く家系例が少ないため、従来報告のあるCaチャネルやKチャネル遺伝子を含めても検出率は低い。このためブルガダ症候群対特発性心室細動症例で、臨床像、遺伝子変異の有無、心電図所見、不整脈の出現頻度などを検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2014年度末までに突然死をきたす循環器疾患のDNAサンプル収集は順調で約250人のサンプルが集まっている。そのうち次世代シーケンサーにて遺伝子解析が完了したものは約100症例で、現在までおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

今後さらに50サンプルの解析を終了した時点で、塩基多型、遺伝子変異を含めた解析結果をまとめる。また遺伝子変異の同定された家族性ブルガダ症候群および特発性心室細動症例は同研究室内のiPS細胞チームとの協力において疾患特異的変異iPS細胞を作成し細胞レベルでの表現型の検討を行う。

Causes of Carryover

効率的な調達の結果として残額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

試薬などの消耗品に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Risk factors for early replacement of cardiovascular implantable electronic devices (2015)
  • Author(s): Aizawa Y, Kunitomi A, Nakajima K, Kashimura S, Katsumata Y, Nishiyama T, Kimura T, Nishiyama N, Tanimoto Y, Kohsaka S, Takatsuki S, Fukuda K
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 178 Pages: 99-101
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tachycardia-dependent augmentation of "notched J waves" in a general patient population without ventricular fibrillation or cardiac arrest: not a repolarization but a depolarization abnormality? (2015)
  • Author(s): Aizawa Y, Sato M, Kitazawa H, Aizawa Y, Takatsuki S, Oda E, Okabe M, Fukuda K
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 12 Pages: 376-83
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.11.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Evaluation of differences in automated QT/QTc measurements between Fukuda Denshi and Nihon Koden systems (2014)
  • Author(s): Sano M, Aizawa Y, Katsumata Y, Nishiyama N, Takatsuki S, Kamitsuji S, Kamatani N, Fukuda K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e106947
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0106947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Electrical storm in patients with brugada syndrome is associated with early repolarization (2014)
  • Author(s): Kaneko Y, Horie M, Niwano S, Kusano KF, Takatsuki S, Kurita T, Mitsuhashi T, Nakajima T, Irie T, Hasegawa K, Noda T, Kamakura S, Aizawa Y, Yasuoka R, Torigoe K, Suzuki H, Ohe T, Shimizu A, Fukuda K, Kurabayashi M, Aizawa Y
  • Journal Title: Circ Arrhythm Electrophysiol Volume: 7 Pages: 1122-8
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.114.001806
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of Rad leads to arrhythmogenesis via PKA-mediated phosphorylation of ryanodine receptor activity in the heart (2014)
  • Author(s): Yamakawa H, Murata M, Suzuki T, Yada H, Ishida H, Aizawa Y, Adachi T, Kamiya K, Fukuda K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 452 Pages: 701-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.08.126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circadian pattern of fibrillatory events in non-Brugada-type idiopathic ventricular fibrillation with a focus on J waves (2014)
  • Author(s): Aizawa Y, Sato M, Ohno S, Horie M, Takatsuki S, Fukuda K, Chinushi M, Usui T, Aonuma K, Hosaka Y, Haissaguerre M, Aizawa Y
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 11 Pages: 2261-6
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.08.022
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genome-wide association study of electrocardiographic parameters identifies a new association for PR interval and confirms previously reported associations (2014)
  • Author(s): Sano M, Kamitsuji S, Kamatani N, Hong KW, Han BG, Kim Y, Kim JW, Aizawa Y, Fukuda K; Japan Pharmacogenomics Data Science Consortium (JPDSC)
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 174 Pages: 840-2
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu375
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thoracic impedance as a therapeutic marker of acute decompensated heart failure (2014)
  • Author(s): Aizawa Y, Takatsuki S, Kashimura S, Katsumata Y, Nishiyama T, Kimura T, Nishiyama N, Tanimoto Y, Tanimoto K, Fukuda Y, Sato T, Ogawa S, Fukuda K
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 174 Pages: 840-2
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.04.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical characteristics of atrial fibrillation detected by implanted devices and its association with ICD therapy (2014)
  • Author(s): Aizawa Y, Takatsuki S, Negishi M, Kashimura S, Katsumata Y, Nishiyama T, Kimura T, Nishiyama N, Tanimoto Y, Tanimoto K, Kohsaka S, Sano M, Fukuda K
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 172 Pages: e529-30
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.067
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 当院で発生した植込みデバイスのリード不全発生症例の臨床的特徴 (2015)
  • Author(s): 相澤義泰、根岸壮親、西山愛光、上岡天湖、中嶋一晶、樫村晋、國富晃、勝俣良紀、西山崇比古、木村雄弘、西山信大、谷本陽子、香坂俊、高月誠司、福田恵一
  • Organizer: 第7回植込みデバイス関連冬季大会
  • Place of Presentation: 東京都、東京プリンスホテル
  • Year and Date: 2015-02-21
• [Presentation] VF再発およびelectrical stormを呈するBrugada症候群・特発性心室細動症例の臨床的特徴 (2015)
  • Author(s): 伊藤章吾、相澤義泰、中嶋一晶、樫村晋、國富晃、勝俣良紀、西山崇比古、木村雄弘、西山信大、福本耕太郎、谷本陽子、高月誠司、福田恵一
  • Organizer: 第13回 特発性心室細動研究会
  • Place of Presentation: 東京都、大手町サンケイプラザ
  • Year and Date: 2015-02-14
• [Presentation] ラミンA/C変異を認めた家族性洞不全症候群の1例 (2015)
  • Author(s): 中嶋一晶, 相澤義泰, 伊藤章吾, 樫村晋, 國富晃, 勝俣良紀, 西山崇比古, 木村雄弘, 西山信大, 谷本陽子, 湯浅槙介, 小崎健次郎, 福田恵一, 高月誠司
  • Organizer: 第27回臨床不整脈研究会
  • Place of Presentation: 東京都港区、東京コンファレンスセンター
  • Year and Date: 2015-01-10
• [Presentation] 植込みデバイスのジェネレータ交換頻度に寄与する臨床的指標の検討 (2014)
  • Author(s): 相澤義泰、高月誠司、樫村晋、勝俣良紀、西山崇比古、木村雄弘、西山信大、谷本陽子、谷本耕司郎、香坂俊、福田恵一
  • Organizer: 第62回日本心臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮城県、仙台国際センター
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] RyR2 Mutation may Underlie a Short-coupled Variant of Torsade de Pointes (2014)
  • Author(s): Yoshiyasu Aizawa, Seiji Takatsuki, Shin Kashimura, Takahiko Nishiyama, Yoshinori Katsumata, Takehiro Kimura, Nobuhiro Nishiyama, Yoko Tanimoto, Kojiro Tanimoto, Hideo Mitamura, Kenjiro Kosaki, Keiichi Fukuda
  • Organizer: Heart Rhythm
  • Place of Presentation: 米国サンフランシスコ、moscone convention center
  • Year and Date: 2014-05-08
• [Book] 不整脈症候群-遺伝子変異から不整脈治療を捉える (2015)
  • Author(s): 相澤義泰、佐野元昭
  • Total Pages: 196
  • Publisher: 南江堂