新規骨粗鬆症治療薬デノスマブによる冠動脈石灰化抑制効果の検討

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461104
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 廣野 暁 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (40401765)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小澤 拓也 新潟大学, 医歯学系, 助教 (70467075) ; 須田 将吉 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (70714509)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 冠動脈石灰化 / デノスマブ

Outline of Annual Research Achievements

本研究は新規骨粗鬆症治療薬デノスマブの血管石灰化に対する作用について検討するために、骨粗鬆症を合併した冠動脈疾患患者を対象としてデノスマブ投与による冠動脈石灰化抑制効果ならびに血管機能改善効果、さらに血管老化抑制効果について評価すべく計画された。
研究期間初年度である平成26年度はパイロット研究としてデノスマブ投与による冠動脈石灰化進展抑制効果および薬剤安全性の検討を行った。現在、骨粗鬆症を合併した冠動脈疾患患者11症例を登録し、そのうち5症例について投与後（6～12ヶ月後）の評価が完了している。この5症例について、主要評価項目である冠動脈CTを用いて算出した冠動脈石灰化スコアは投与前331.3±245.8、投与後307.3±258.5であった。観察期間中に副次評価項目である心血管事故を含む有害事象は発生していない。また並行してデノスマブ投与患者の白血球からmRNAを抽出し老化マーカー（p21、p16）の測定を開始している。
薬剤安全性についてはデノスマブ投与後比較的早期に低カルシウム血症が発症する可能性が指摘され、その発現率は国内第Ⅲ相臨床試験において0.8%と報告されている。本研究においては対象患者毎の血清カルシウム値やカルシウム製剤およびビタミンD製剤の摂取状況に応じてこれらを適切に補充することで、冠動脈疾患患者に対しても副作用を起こすことなく安全に投与可能であることが確認された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究計画立案の段階ではパイロット研究として平成26年度の登録目標患者数を20症例に設定したが、実数は11症例にとどまっている。この理由としてデノスマブの男性患者での安全性および有効性が確立していない（使用経験が少ない）ため、研究対象を女性患者に限定していることが挙げられる。
本研究は骨粗鬆症を合併した冠動脈疾患患者を対象としてデノスマブの血管石灰化抑制作用を検討するべく計画されたが、女性は男性に比べて冠動脈疾患の有病率が小さいことが知られている。当施設で平成26年に経皮的冠動脈形成術を施行した127症例のうち女性は25症例（19.7％）であり、このうち骨粗鬆症と診断されたのは僅か7症例であった。当施設のみで十分な症例数を賄うことは困難であり、関連施設の協力を得て積極的に患者登録を進めている。

Strategy for Future Research Activity

平成27年度も引き続きパイロット研究の患者登録を進め、デノスマブによる血管石灰化抑制効果ならびに冠動脈疾患患者に対する薬剤安全性について検証を重ねるとともに、並行してデノスマブ投与患者の血液試料を用いてRANKシグナルならびに老化マーカーの解析を進め、血管石灰化抑制の機序を明らかにする。
さらにパイロット研究の結果を踏まえ、テノスマブと骨粗鬆症に対する標準治療（新世代ヒスホスホネート系薬剤）との無作為化比較試験を多施設共同で行い、デノスマブの冠動脈石灰化抑制効果の優位性を証明し、心血管イベント抑制効果ならびに予後改善効果についても検証してゆきたい。

Causes of Carryover

研究計画立案の段階でパイロット研究として平成26年度の登録患者数を20症例に設定したが実数は11症例にとどまり、解析対象数が見込数を下回った結果、当該助成金が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

血液試料を用いたRANKシグナル分子や老化マーカーの解析に用いる試薬・消耗品の購入、データ解析に用いる画像解析ソフトの購入、ならびに研究成果の学会発表・論文作成に要する費用などに充当する。