2015 Fiscal Year Research-status Report

食塩依存性高血圧における肥満細胞キマーゼの役割解明

Research Project

Project/Area Number	26461118
Research Institution	Fukuoka University
Principal Investigator	浦田秀則福岡大学, 医学部, 教授 (30289524)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	心臓病態学 / 高血圧 / 食塩過剰摂取 / マウス / キマーゼ / アンジオテンシンⅡ
Outline of Annual Research Achievements	平成26年度の研究目的は、目的Ⅰ：一般的には8％高食塩食では高血圧を発症しない野生型マウス(C57BL/6J)で、飲水中食塩濃度を0.25％から2％まで変化させ、3ヶ月間、血圧・心拍の変動を観察し、血圧上昇を惹起する適切な飲水中食塩濃度を設定する(目的Ⅰの研究期間は平成26年度)。　目的Ⅱ：目的Ⅰで設定したモデルと組織キマーゼ活性欠損マウス(WBB6F1-W/Wv)に同濃度の飲水食塩負荷を3ヶ月間施行し、1週間毎の体重・血圧・心拍測定と飲水量・尿量をメタボリックケージで測定する。さらに、血中・尿中・組織中各RAASコンポーネントを1ヶ月毎に測定して、血圧変化に伴う各RAASコンポーネントおよび炎症・酸化ストレスマーカー変化を明らかにする。病理学的にも組織肥満細胞数測定や臓器障害の程度を判定する。両群の差異から、食塩依存性血圧上昇と肥満細胞の関連を明らかにする(目的Ⅱの研究期間は平成26年度から平成27年度)。目的Ⅰに関しては、0.5％～2.0％までの食塩濃度で高血圧を生じることが明らかになった、その中で2%食塩水飲水による高血圧が146±10/100±10程度のマウスとしては中等度高血圧が投与後12週で生じたので、この濃度をその後の実験に用いることとした。現在までに目的にⅡに上げた項目について実感が終了した。今後、組織キマーゼ活性欠損マウスでも実験予定である。一方、目的Ⅲのキマーゼ阻害薬の降圧についてもデータが得られている。すなわち、上述した食塩依存性高血圧を用量依存性に降圧した。これらの結果を報告した(Devarajan S, AJP 2015)。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 目的Ⅰ，Ⅱは組織キマーゼ活性欠損マウスの実験を除いて終了している。目的Ⅱの一部であるキマーゼ阻害薬の効果についてもデータが得られている。目的Ⅲも終了した。
Strategy for Future Research Activity	実験研究で最も重要であった、食塩依存性高血圧マウスモデルについては確立したので、キマーゼ阻害薬の効能についてのデータとともに論文化した。(Devarajan S, AJP 2015) 今後は、製薬会社が作成するキマーゼ阻害薬は臨床応用されていないため、ヒトでは応用出来ない。したがって、食品・海洋生物・昆虫などの成分ライブラリをヒトキマーゼ阻害作用を有するか否かについてスクリーニングし、臨床応用可能なキマーゼ阻害物質を同定し、今回確立した動物モデルでin vivoでの有用性を探索したい。