2015 Fiscal Year Research-status Report
脂肪酸から糖へのエネルギー基質変換が心機能に及ぼす影響とそのメカニズムの解明
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26461123
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
磯 達也 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10400756)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉林 正彦 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00215047)
菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10338022)
小板橋 紀通 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10420093)
山本 正道 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (70423150)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心不全 / エネルギー代謝 / 脂肪酸 / グルコース |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪酸取り込みが障害されるFABP4/5ダブルノックアウト（DKO）マウスやCD36 KO マウスの心臓では、エネルギー基質不足を補うために代償的にグルコース代謝が著しく亢進する。FABP4/5 DKOマウスとCD36 KO マウスにTAC による圧負荷を作成すると、TAC 後３週間でDKO マウスの20％が、CD36 KO マウスの50％が死亡した（野生型は100%生存）。生存したマウスも、DKO マウス・CD36 KO マウスともに心機能が著明に低下した。核医学実験やメタボローム解析などにより、以下の結果を得た。
(1)圧負荷により、KOマウス群でも、野生型と同様に心重量と線維化の増加が認められた。（2）圧負荷により、KOマウス群の18F-FDGの取り込みはさらに増加するが、解糖系の代謝産物の総和は野生型と同等であった。（3）TCA回路の代謝産物の総和は、KOマウス群で、野生型に比べて有意に低下し、それに一致して、PCr/ATP比の低下（ATP産生の低下）が認められた。（4）KOマウス群で多くのアミノ酸成分の増加が認められた。（5）KOマウス群でマロニルCoA/クエン酸比（脂肪酸合成）の増加が認められた。
心臓に圧負荷が加わると、圧に抗することのできる組織構築が必要になるため、タンパク合成や線維化が促進する。FABP4/5 DKOマウスとCD36 KO マウスでは、グルコース取り込みが著明に増加するが、圧負荷が加わった場合、増加したグルコース取り込みは、タンパク合成や線維化に優先的に利用され、さらに、脂肪酸取り込みが低下する分、脂肪酸合成（細胞膜合成）にも利用される。その結果、心肥大や線維化は生じるものの、エネルギー通貨であるATP産生は相対的に低下し、心収縮が低下するものと、推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ATeamノックインマウスは心筋細胞内のATPレベルを生きたまま、心臓丸ごと、1細胞レベルの高解像度で、高感度・高速反応性に定量的に評価することができるマウスである。このATeamノックインマウスとFABP4/5 DKOマウス、ATeamノックインマウスとFAT KOマウスを交配し、拍動する心臓のATP濃度をin vivoで測定した。残念ながら、圧負荷の有無により心臓のATP濃度の有意な変化は認められなかった。これは、細胞質のATP低下が、予備エネルギーであるホスホクレアチンにより直ちに補充されるため、見かけ上、ATP濃度に変化が見られないため、と推察している。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．ミトコンドリアのATPレベルをin vivoで評価する（ATeam1 mitochondriaノックインマウスを用いた解析）
細胞質のATPはホスホクレアチンにより補充されるため、ATP産生オルガネラのミトコンドリアと細胞質とではATP濃度変化に大きな乖離がある可能性がある。この問題点に対して、ミトコンドリア特異的にATP濃度が測定可能なATeam1 mitochondriaを利用する（共同研究者の山本正道が開発中）。このATeamマウスとFABP4/5 DKOマウス・CD36 KOマウスを交配し、圧負荷（TAC）の有無・時間経過によるミトコンドリアにおけるATPレベルの変動を拍動する心臓で測定し解析する。
２．脂肪酸取り込み低下に糖取り込み低下が加わった場合、心機能がさらに増悪するか。
ストレプトゾトシンの腹腔投与によりI型糖尿病を誘導した場合、心機能がどのように変化するか観察する。DKOマウスやCD36マウスにストレプトゾトシンを投与すると、I型糖尿病がないときに比べて、心機能はさらに低下すると予想している。観察される現象が、いずれの代謝経路障害の影響によるものなのか、メタボローム解析、フラクソーム解析、組織学的変化、脂肪酸組成（lipid profiling）、酸化ストレス反応、アポトーシス誘導、ATeamノックインマウスの解析により明らかにする。
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| Causes of Carryover |
研究分担者の山本正道が京都大学に赴任したばかりで、平成27年度の研究分担費を使用しなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度の繰越金は本年度、そのまま山本正道が研究分担費用として使用予定である。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Activation of pyruvate dehydrogenase by dichloroacetate has the potential to induce epigenetic remodeling in the heart2015
Author(s)
Matsuhashi T, Hishiki T, Zhou H, Ono T, Kaneda R, Iso T, Yamaguchi A, Endo J, Katsumata Y, Atsushi A, Yamamoto T, Shirakawa K, Yan X, Shinmura K, Suematsu M, Fukuda K, Sano M
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 82
Pages: 116-124
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Analysis of human cytomegalovirus replication in primary cultured human corneal endothelial cells2015
Author(s)
Hosogai M, Shima N, Nakatani Y, Inoue T, Iso T, Yokoo H, Yorifuji H, Akiyama, H, Kishi S, Isomura H
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Journal Title
Br J Ophthalmol
Volume: 90
Pages: 1583-1590
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] A Preferential Change in Serum FABP4 Levels Compared with Free Fatty Acid after Onset of Acute Cardiovascular Events2016
Author(s)
Obokata M, Iso T, Sunaga H, Iizuka T, Ohyama Y, Ono Y, Fukuda N, Takamatsu H, Funada R, Takama N, Kasama S, Koitabashi N, Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M
Organizer
第80回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
仙台国際センター
Year and Date
2016-03-18 – 2016-03-20
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