A energy shift from fatty acid to glucose is detrimental to pressure-overloaded heart

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461123
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 磯 達也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10400756)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00215047) ; 菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022) ; 小板橋 紀通 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10420093) ; 山本 正道 京都大学, 医学研究科, 特任講師 (70423150)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 心不全 / エネルギー代謝 / 脂肪酸 / グルコース / 構造リモデリング / 代謝リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

心臓に血行動態的負荷が加わると、心肥大（構造リモデリング）が生じると同時に代謝変化（代謝リモデリング）がみられる。構造リモデリングでは、心筋細胞が肥大し線維芽細胞が増殖し間質の線維化が増大する。代謝リモデリングでは、心肥大初期（代償期）より、脂肪酸酸化が減少し、グルコース取り込みが増加し、アデノシン三リン酸（ATP）の貯蔵エネルギー源であるホスホクレアチン（PCr）が減少する。
脂肪酸取り込みが障害されるFABP4/5ダブルノックアウト（DKO）マウスやCD36 KO マウスの心臓では、エネルギー基質不足を補うために代償的にグルコース代謝が著しく亢進する。通常の生育下では心機能は正常に保たれるが、大動脈縮窄（TAC）による圧負荷を加えると、心収縮能が著明に低下した。代謝解析（核医学実験・メタボローム解析・フラクソーム解析など）を実施し、以下の結果を得た。（1）DKOマウスとCD36 KOマウスでも、圧負荷により、野生型と同様に心肥大と線維化の増加が認められた。（2）圧負荷により、DKOマウスとCD36 KOマウスのグルコースの取り込みはさらに増加するものの、TCA回路活性が低下し、それに一致して、PCr/ATP比の低下（ATP産生の低下）が認められた。（3）DKOマウスとCD36 KOマウスでグルコース由来のアミノ酸合成・脂肪酸合成・核酸合成の増加が認められた。
以上、圧負荷により取り込みがさらに増加したグルコースは、ATP産生経路（TCA 回路、酸化的リン酸化）よりも、むしろ心肥大の構成分子（アミノ酸・核酸・脂肪酸）を合成するための非ATP 産生経路で優先的に利用されること、が明らかとなった。これらの結果から、ATP需要が増大する状況であっても、取り込みが増加したグルコースは、ATP産生（収縮・拡張）より圧負荷に抗する頑丈な構造リモデリング（心肥大・線維化）に優先的に利用され、そのために心機能が低下すると推察された。

Research Products

• [Journal Article] Early increase in serum fatty acid binding protein 4 in patients with acute myocardial infarction. (2017)
  • Author(s): Obokata M, Iso T, Ohyama Y, Sunaga H, Kawaguchi T, Matsui H, Iizuka T, Fukuda N, Takamatsu H, Koitabashi N, Funada R, Takama N, Kasama S, Kaneko Y, Yokoyama T, Murakami M, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Eur Heart J Acute Cardiovascular Care Volume: - Pages: 印刷中
  • DOI: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 心臓の脂肪酸取り込み機構の全容とその障害が心機能に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 磯 達也
  • Journal Title: 循環器内科（科学評論社） Volume: - Pages: 印刷中
• [Journal Article] Elovl6-driven fatty acid metabolism regulates vascular smooth muscle cell phenotype through AMPK/KLF4 Signaling. (2016)
  • Author(s): Sunaga H, Matsui H, Anjo S, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Iso T, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 12 Pages: e004014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fibroblast growth factor 23 inhibits osteoblastic geneexpression and induces osteoprotegerin in vascular smooth muscle cells. (2016)
  • Author(s): Nakahara T, Kawai-Kowase K, Matsui H, Sunaga H, Utsugi T, Iso T, Arai M, Tomono S, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: - Pages: 102-110
  • DOI: 10.1016/j
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A Shift of Energy Substrates from Fatty Acid to Glucose Exacerbates Cardiac Dysfunction during Pressure Overload (2017)
  • Author(s): Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Kurabayashi M, Iso T.
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 金沢（石川県立音楽堂他）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] Emerging Evidence for the Role of Adipocyte Fatty Acid Binding Protein 4 in Cardiovascular physiology and Diseases. (2017)
  • Author(s): Iso T, Kurabayashi M.
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 金沢（石川県立音楽堂他）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] Fatty Acid are Indispensable for Metabolic Remodeling Heart Failure. (2017)
  • Author(s): Umbarawan Y, Iso T, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Kurabayashi M.
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 金沢（石川県立音楽堂他）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] Vildagliptin Improves Ventricular Efficiency in Non-deabetic Pressure-overloaded Mouse Heart. (2017)
  • Author(s): Furukawa N, Koitabashi N, Sunaga H, Obokata M, Yogi Umbarawan, Syamsunarno MRAA, Yamaguchi A, Matsui H, Iso T,Yokoyama T ,Kurabayashi M.
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 金沢（石川県立音楽堂他）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] CD36 Plays a Crucial Role in Exercise Endurance during Prolonged Fasting in Mice. (2017)
  • Author(s): 春山 光、磯 達也、須永浩章、ウンバラワン ヨギ、松井弘樹、横山知行、倉林正彦.
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 金沢（石川県立音楽堂他）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] Genetic Deletion of Fatty Acid Synthase in Vascular Smoothe Muscle Cell Suppresses Injury-induced Neointima Formation in Mice. (2017)
  • Author(s): 大島奈津美、松井弘樹、須永浩章、磯 達也、倉林正彦、横山知行
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 金沢（石川県立音楽堂他）
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] Parallel Induction of Circulating FABP4 and Noradrenaline during High-Intensity Exercise: Implication for a Novel Biomarker for Sympathetic Nervous Activity. (2016)
  • Author(s): Iso T, Sunaga H, Matsui H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • Organizer: 第33回 国際心臓研究学会
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [Presentation] Parallel Induction of Circulating Fatty Acid Binding Protein 4 and Norepinephrine During Exercise. (2016)
  • Author(s): Iso T, Sunaga H, Ohshima N, Haruyama H, Furukawa N, Matsui H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • Organizer: The 89th annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
• [Presentation] CD36 Plays a Crucial Role in Exercise Endurance During Prolonged Fasting in Mice. (2016)
  • Author(s): Haruyama H, Iso T, Sunaga H, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Putri M, Matsui H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • Organizer: The 89th annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
• [Presentation] A Shift of Energy Substrates from Fatty Acid to Glucose Exacerbates Cardiac Dysfunction During Pressure Overload in Mice Deficient in Fatty Acid Binding Protein 4 and 5. (2016)
  • Author(s): Umbarawan Y, Iso T, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • Organizer: The 89th annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
• [Presentation] Intracellular fatty acid balance regulated by Elovl6 plays a notable phenotypic response of vascular smooth muscle cells via AMPK-KLF4-dependent signaling. (2016)
  • Author(s): Matsui H, Sunaga H, Iso T, Koitabashi N, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • Organizer: The 89th annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
• [Presentation] A massive increase in serum levels of fatty acid binding protein 4 in patients with acute myocardial infarction complicated by out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. (2016)
  • Author(s): Sunaga H, Iso T, Obokata M, Ohyama Y, Koitabashi N, Funada R, Takama T, Matsui M, Yokoyama T, Murakami M, Kurabayashi M.
  • Organizer: The 89th annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
• [Presentation] Inhibition of fatty acid synthase plays a protective role in vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation. (2016)
  • Author(s): Naomi Oshima, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Clay F. Semenkovich, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • Organizer: The 89th annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
• [Presentation] 交感神経活性化と血中FABP4濃度との関連 (2016)
  • Author(s): 磯 達也、倉林正彦
  • Organizer: 第15回 未病臨床検査セミナー
  • Place of Presentation: 前橋（群馬大学大学院保健学科）
  • Year and Date: 2016-10-09 – 2016-10-09
• [Presentation] 心筋エネルギー基質のシフトが心機能に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 磯達也、Mas Rizky、Yogi Umbarawan、小板橋紀通、倉林正彦
  • Organizer: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-09
• [Remarks] 群馬大学 循環器・呼吸器内科（旧第二内科） 基礎研究・磯グループ
  • URL: http://gunma-u-med2.jp/%E5%8C%BB%E7%99%82%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%97/