2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of New Less Invasive Preclinical Conscious Mini-pig Model of Ischemia-reperfusion Injury and Mitochondoria Targeting Nano-therapy
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26461131
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中野 覚 九州大学, 循環器病未来医療研究センター, 准教授 (30420607)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 分子心臓学 / ナノメディシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性心筋梗塞症（AMI）を含む冠動脈疾患による全世界の年間死亡数は720万人であり、死因の第一位である。再灌流療法の普及により、急性期の死亡率は減少した。しかし、再灌流そのものが不可逆的な心筋細胞壊死（再灌流傷害）を生じさせ、梗塞サイズの縮小効果を減少させる。従って、再灌流傷害を抑制する革新的心筋保護作用療法の開発は重要な医学的課題である。現在に至るまで、再灌流傷害抑制薬の開発成功例はない。
従って、非臨床試験の段階でより患者の病態に近い疾患モデルを開発し、臨床応用を見据えた非臨床試験を実施することが重要である。再灌流傷害の主たるメカニズムは、再灌流時の活性酸素（ROS）の産生とミトコンドリア膜透過性遷移孔（mPTP）が開口し、その結果、心筋細胞が死に至る。ミトコンドリア傷害阻害薬として知られるシクロスポリン（CsA）はミトコンドリアのCypDに結合し、mPTPの開口を抑制する。
マウス虚血再灌流モデルにおいて、ナノ粒子を再灌流時に静脈内投与すると、虚血部位に選択的に集積することを確認した。また、虚血時のROS産生を模した過酸化水素水刺激培養心筋細胞（ミトコンドリア分画の蛍光）およびマウス心筋虚血部位（透過型電子顕微鏡）においてミトコンドリアに選択的に送達されることを見出した。
本研究において、患者の病態に近い虚血再灌流傷害の超低侵襲非臨床ブタモデルを開発するとともに、薬剤封入PLGAナノ粒子製剤の非臨床POCを取得した。具体的には、覚醒後（閉胸、安静時）、カフオクルーダーを閉塞させるとST上昇が認められ、解剖学的にも心筋梗塞が生ずることを明らかにした。さらに、マウスモデルでも有効性が認められたミトコンドリア保護作用を有するCsA-NPをブタモデルでも、臨床試験での最適な用量・用法を明らかにし、非臨床POCを取得した。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Nanoparticle-Mediated Delivery of Irbesartan Induces Cardioprotection from Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Antagonizing Monocyte-Mediated Inflammation.2016
Author(s)
Nakano Y, Matoba T, Tokutome M, Funamoto D, Katsuki S, Ikeda G, Nagaoka K, Ishikita A, Nakano K, Koga J, Sunagawa K, Egashira K
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 29601
DOI
Peer Reviewed
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