2015 Fiscal Year Research-status Report
心筋細胞のネクロプトーシスにおけるミトコンドリア透過性遷移の役割
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26461133
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90199951)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三木 隆幸 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00336405)
丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00398322)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ネクロプトーシス / オートファジー / 細胞内情報伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
H9c2細胞を用い、ネクロプトーシスとオートファジーとの関連について解析を進め、以下の実験成績を得た。
１）TNF-alphaとz-VAD(以下TZ)処理によるネクロプトーシスは、クロロキンによるオートファジー阻害によって増悪されることなく、一方、ラパマイシンによるオートファジー促進によって部分的に抑制される。２）p62ノックダウンならびに過剰発現は、いずれもTZ処理によるネクロプトーシスを増加させる。３）RIP-1阻害によるネクロプトーシス抑制はp62に依存しない。４）TZ処理により、オートファジーに重要なp21とLC3-I, LC3-IIの結合が抑制される。５）TZ処理はLC3-IIを増加させ、この効果はクロロキンによっても影響を受けない。６）TZ処理によりオーフォファゴソームは増加するが、オートリソゾームへの形成は抑制される。７）ラパマイシンによるオートファジーの促進（オーフォファゴソーム、オートリソゾームの増加）をTZ処理は有意に抑制する。
以上の実験成績より、ネクロプトーシス誘導シグナルによって細胞保護的オートファジーが抑制されることが、ネクロプトーシスに寄与していることが示唆された。また、ネクロプトーシス誘導シグナルによるオートファジー阻害の機序には、p62とLC3-IIとの結合の抑制が考えられた。
TZ処理がオーフォファゴソームを増加させる機序がオートリソゾーム形成阻害のみであるのか、TZ処理がp62-LC3-II相互作用を阻害する機序は何か、またTZ処理により増加するp61-RIP1結合はどのような意義を持つか、といった問題が残されており、次年度での検討課題となっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ネクロプトーシスにおける透過性遷移孔の役割の検証に続いて、ネクロプトーシスとオートファジーとの関連という新知見を得ることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
TZ処理によるネクロプトーシス誘導がオートファゴソームを増加させる機序はオートリソゾーム形成阻害のみであるのか、TZ処理がp62-LC3-II相互作用を阻害する機序は何か、またTZ処理により増加するp61-RIP1結合はどのような意義を持つか、といった課題について、解析を進める。またTZ処理によるネクロプトーシスから得られた知見が普遍的なものであるのかについて、異なるネクロプトーシス誘導シグナルを用いて検証する。
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| Causes of Carryover |
３月に実験消耗品の一部をより安価なものに変更した結果、若干の未使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の消耗品費購入に当てる。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Clinical impact of myocardial mTORC1 activation in nonischemic dilated cardiomyopathy.2016
Author(s)
Yano T, Shimoshige S, Miki T, Tanno M, Mochizuki A, Fujito T, Yuda S, Muranaka A, Ogasawara M, Hashimoto A, Tsuchihashi K, Miura T
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 91
Pages: 6-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Excessive degradation of adenine nucleotides by up-regulated AMP deaminase underlies afterload-induced diastolic dysfunction in the type 2 diabetic heart.2015
Author(s)
Kouzu H, Miki T, Tanno M, Kuno A, Yano T, Itoh T, Sato T, Sunaga D, Murase H, Tobisawa T, Ogasawara M, Ishikawa S, Miura T.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 80
Pages: 136-145
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of DPP-4 reduces acute mortality after myocardial infarction with restoration of autophagic response in type 2 diabetic rats.2015
Author(s)
Murase H, Kuno A, Miki T, Tanno M, Yano T, Kouzu H, Ishikawa S, Tobisawa T, Ogasawara M, Nishizawa K, Miura T.
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Journal Title
Cardiovasc Diabetol
Volume: 14
Pages: 103-118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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