2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new therapeutic strategy for cardiomyopathy by administration of mRNA
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26461135
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
尾上 健児 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (90510173)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 循環器 / 遺伝学 / 原因治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特発性心筋症は近年徐々に原因となる遺伝子異常やそれに関わる発症機序があきらかにされ、その病態が解明されてきている。その一方で、治療方法は実臨床において薬物療法や機械的補助などの対症療法に限られており、原因に迫った治療方法が望まれている。近年、遺伝子やその転写産物をターゲットにした新規治療法が考案され注目を集めている。本研究の目的は、遺伝性拡張型心筋症や蓄積病を呈するマウスモデルを対象に、遺伝子異常により不足する正常タンパク質をメッセンジャーRNAを補充することにより補い、病因を克服することによる原因療法を試み、特発性心筋症治療法に新たな活路を見出すことである。
前年度までにマウス心組織へのmRNA導入法を確立し、本年度は拡張型心筋症モデルマウスへの野生型mRNA導入を中心に研究をすすめた。通常のin vitro transcriptionでは正常野生型Lmna mRNAの発現がうまくいかず、codon optimizationを行なった上で正常野生型Lmna mRNAの作成に成功した。培養細胞を用いin vitroでのmRNA導入、およびlamin蛋白発現を確認した上で、in vivoへの投与を行った。In vivoでは、Lmna homozygousノックアウトマウスに対し、生直後に正常野生型Lmna mRNAを投与し、成長の程度および生命予後を評価した。その結果、単回のmRNA投与のみでは成長障害の改善や生命予後の改善には至らないことが判明した。これは、ミセル化したmRNAの半減期が予想以上に早く、十分な表現型改善を待たずに組織から消失することに起因するものと考えられた。現在、短期での表現型改善を評価する目的で、新たな実験系を計画・構築している。この新たな実験系を確立ののち、他の遺伝子異常に伴う特発性心筋症モデルマウスへの適用拡大を計画している。
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Research Products
(3 results)
