Elucidation of the regulatory mechanism of lipid metabolism by intronic microRNA-33a, -33b

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461144
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 脂質代謝 / 動脈硬化 / マイクロRNA / SREBP

Outline of Annual Research Achievements

コレステロール代謝を制御する転写因子sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP2)のイントロンにマイクロRNA(microRNA; miR)-33aが存在する。ヒトには、脂肪酸代謝を制御するSREBP1のイントロンにmiR-33aと相同性の高いmiR-33bが存在する。A. SREBP2のイントロンに存在するmiR-33(a)の各臓器における役割の解明：各臓器における生体における役割を解明するため、コンディショナルmiR-33a欠損マウスの作製を行った。miR-33a欠損マウスのFloxマウスの作製に成功した。線維芽細胞特異的Creマウスとの交配で、心臓の線維化が抑制されることが明らかとなった（Nishiga, et al.Cir Res. 2017)。B. SREBP1のイントロンに存在するmiR-33bの脂質代謝における機能解析:マウスのSrebp1のイントロン16にヒトmiR-33bの配列をノックインを行った。肝臓におけるABCA1の発現が低下しており、血中のHDL-C濃度が約35％の低下を示した（Horie T and Nishino T, et al. Sci Rep 2014）。C. SREBP1のイントロンに存在するmiR-33bの動脈硬化における役割の解明：全身の表現型解析は終了し、現在はマクロファージに注目し、機序の解明を行っている。D. miR-33a, miR-33bの生体における個々の機能解析：miR-33a欠損マウスとmiR-33bノックインマウスの交配を行い、miR-33a、miR-33bの有無で4種類のマウスを作製することにより個々の機能を明らかにする。現在交配を行い、マウスを樹立した。E. ヒトにおける血中miR-33a,-33bレベルと動脈硬化性疾患との関係の検討：現在解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • Author(s): zuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12(3) Pages: e0172798
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0172798.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2017)
  • Author(s): Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • Journal Title: Circ Res. Volume: 120(5) Pages: 835-847
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309528.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MSH2 Dysregulation Is Triggered by Proinflammatory Cytokine Stimulation and Is Associated with Liver Cancer Development. (2016)
  • Author(s): Eso Y, Takai A, Matsumoto T, Inuzuka T, Horie T, Ono K, Uemoto S, Lee K, Edelmann W, Chiba T, Marusawa H.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 76(15) Pages: 4383-93.
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2926.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] MicroRNA-33 Promotes Cardiac Fibrosis Through Maintaining Cellular Lpid Contents. (2016)
  • Author(s): Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nakao K, Kimura T, Ono K.
  • Organizer: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [Presentation] Overexpression of the LincRNA Regulated by Pressure-Overload Leads to Cardiomyocyte Hypertrophy. (2016)
  • Author(s): Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • Organizer: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [Presentation] Changes and Physiological Meanings of Serum microRNA during Therapeutic Course of Acute Heart Failure. (2016)
  • Author(s): Koyama S, Kuragaichi T, Sato Y, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Kimura T, Ono K.
  • Organizer: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [Presentation] マイクロＲＮＡによるHDL代謝制御 (2016)
  • Author(s): 堀江貴裕
  • Organizer: 第48回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-14 – 2016-07-15
  • Invited