肺がんの起源の違いに基づいたがん幹細胞を標的とした新たな治療標的の探索

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461170
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 熊野 恵城 関西医科大学, 医学部, 准教授 (90396721)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 幹細胞 / 肺がん

Outline of Annual Research Achievements

成体幹細胞に発現しているマーカー（今回Bmi1, c-kit, lgr5, lgr6について検討した）の各種プロモーター下にCre-ERT2を発現する遺伝子改変マウスとCreのDNA recombinase活性により蛍光蛋白質を発現するレポーターマウス（Rosa26-rainbowなど）を掛け合わせ、Tamoxifenを腹腔内投与することでCre-ERT2を活性化させ幹細胞をin vivoにて標識し、幹細胞およびその子孫である分化細胞の追跡を行った。Bmi1, c-kitについては放射線による肺障害モデルにおいて、I型肺胞上皮およびII型肺胞上皮の両方が再生されることがわかり、これらは肺胞領域の幹前駆細胞であることがわかった。
さらにBmi1-CreERT2/Loxp-STOP-Loxp(LSL)　KrasG12D, c-kit-CreERT2/LSL Kras G12Dを作製することにより幹細胞マーカーを発現する細胞にtamoxifen(TM)誘導によりKras変異を発現させた。また同時に上記のマルチカラーモザイクマウス（Rainbowマウス）を同時に用いて腫瘍が１つの幹細胞からclonalに増殖していることを確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肺胞領域の幹細胞の同定に成功し、そこからの肺がんの発症の誘導に成功しており当初の計画に沿った進行状況である。

Strategy for Future Research Activity

活性化型Kras（KrasG12D）以外にも癌植生遺伝子（RB、p53など)の不活化やそれらを組み合わせることで幹細胞からの腫瘍の形成過程を分化細胞からの腫瘍の形成過程と比較する。

Research Products

• [Journal Article] Intracellular signals of lung cancer cells as possible therapeutic targets. (2015)
  • Author(s): Tanaka K, Kumano K, Ueno H
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1111/cas.12643
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bmi1 expression in long-term germ stem cells. (2014)
  • Author(s): Komai Y, Tanaka T, Tokuyama Y, Yanai H, Ohe S, Omachi T, Atsumi N, Yoshida N, Kumano K, Hisha H, Matsuda T, Ueno H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4 Pages: 6175-6186
  • DOI: 10.1038/srep06175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of induced pluripotent stem cells derived from primary and secondary myelofibrosis patient samples. (2014)
  • Author(s): Hosoi M, Kumano K, Taoka K, Arai S, Kataoka K, Ueda K, Kamikubo Y, Takayama N, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • Journal Title: Experimental Hematology Volume: 42 Pages: 816-825
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.03.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IL-2/CD25 axis maintains distinct subsets of chronic myeloid leukemia-initiating cells. (2014)
  • Author(s): Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T.
  • Journal Title: Blood Volume: 123 Pages: 2540-2549
  • DOI: 10.1182/blood-2013-07-517847
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Positive feedback between NF-κB and TNF-α promotes leukemia-initiating cell capacity. (2014)
  • Author(s): Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, Kurokawa M.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 124 Pages: 528-542
  • DOI: 10.1172/JCI68101
  • Peer Reviewed