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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Combined inhibition of stem cell markers and histone modification enzymes in non-small cell lung cancer

Research Project

Project/Area Number 26461175
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

木下 一郎  北海道大学, 医学研究科, 准教授 (40343008)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords肺癌 / 癌幹細胞 / ヒストン修飾酵素 / EZH2 / HDAC
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、難治性肺癌の新たな治療戦略として、非小細胞肺癌(NSCLC)細胞における癌幹細胞表面抗原の阻害と、癌幹細胞の可塑性に関わるヒストン修飾酵素阻害との併用療法の開発を目標とし、その基盤となる研究を行った。
EGFR遺伝子変異陽性細胞株(PC-3, PC-9, HCC827, H1975)および陰性細胞株(H1299, A549, H460)を用いて、白血病幹細胞の表面抗原であるTIM-3の発現陽性細胞をフローサイトメトリーによって検討したが、有意な陽性細胞の分画が得られなかった。このため、代表的な幹細胞分画として知られるside population(SP細胞)についてH1975を用いて検討し、1-2%のSP細胞を同定した。SP細胞はnon-SP細胞と比べ、ソフトアガロース法でのコロニー形成能とSCIDマウスでの造腫瘍能の増強を認め、Sox2, Oct4, Nanog, Notch1の幹細胞マーカーの上昇を認めた他、ヒストンH3K27トリメチル化酵素EZH2の発現も亢進していることを明らかにした。
すでに私達はEZH2阻害薬のDZNepが種々の肺癌細胞の増殖を抑制することを示していたが、本研究ではEZH2による転写抑制に必要と報告されたヒストン脱アセチル化酵素HDAC阻害薬のSAHAを併用することで、in vitroおよびin vivoで相加・相乗的に抗腫瘍効果が増強することを示した。特にEGFR変異を有するPC-3とH1975で効果が高く、正常型だけでなく、変異型EGFRの発現とリン酸化も抑制した。さらにヒストン修飾分子であるBETファミリー阻害薬の抗腫瘍効果や、DZNepとの相乗的な併用効果を見出した。
以上より、癌幹細胞に関わる複数のヒストン修飾分子の阻害が肺癌の新たな治療戦略となる可能性が示唆された。

  • Research Products

    (3 results)

All 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Combined antitumor effect of γ-secretase inhibitor and ABT-737 in Notch-expressing non-small cell lung cancer2017

    • Author(s)
      Sakakibara-Konishi J, Ikezawa Y, Oizumi S, Kikuchi J, Kikuchi E, Mizugaki H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Nishimura M
    • Journal Title

      Int J Clin Oncol

      Volume: 22 Pages: 481-487

    • DOI

      10.1007/s10147-016-1060-3.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A phase II study of bevacizumab with carboplatin-pemetrexed in non-squamous non-small cell lung carcinoma patients with malignant pleural effusions: North East Japan Study Group Trial NEJ013A2016

    • Author(s)
      Usui K, Sugawara S, Nishitsuji M, Fujita Y, Inoue A, Mouri A, Watanabe H, Sakai H, Kinoshita I, Ohhara Y, Maemondo M, Kagamu H, Hagiwara K, Kobayashi K; North East Japan Study Group
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 99 Pages: 131-136

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2016.07.003.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 非小細胞肺癌におけるヒストン修飾酵素阻害療法に関する研究2017

    • Author(s)
      木下一郎、秋田弘俊
    • Organizer
      第二回北大・部局横断シンポジウム
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道・札幌市)
    • Year and Date
      2017-03-14 – 2017-03-14
    • Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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