2016 Fiscal Year Annual Research Report
Oncogenic KRAS-mediated signal transduction and regulatory mechanisms for developing therapeutic strategies against lung adenocarcinoma
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26461181
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
砂長 則明 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (70400778)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | KRAS変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MEK阻害薬によるKRAS変異肺腺癌細胞の増殖抑制は、p38阻害薬との併用だけでなく、siRNAによるp38αノックダウンによっても増強されるか検証した。p38αを標的としたsiRNAsは、H1792細胞株においてp38α発現を著明に抑制し、同細胞株のコロニー形成能を有意に抑制した。また、siRNAsによるp38αノックダウンとU0126（1μM）の併用は、U0126単独処理と比べて、H1792のコロニー形成能を有意に抑制した。以上より、MEK阻害薬によるKRAS変異肺腺癌細胞の増殖抑制効果は、p38阻害薬だけでなく、siRNAによるp38α阻害でも増強されることが明らかとなった。
これまでに、PD-L1を高発現するKRAS肺腺癌細胞株H358、H441において、siRNAによる変異型KRASノックダウン、MEK阻害薬、ERK阻害薬により、PD-L1発現が抑制されることを見いだしたが、H358と同程度のPD-L1高発現を有するKRAS肺腺癌細胞株H1373でも、変異型KRAS siRNA、MEK阻害薬、ERK阻害薬により、PD-L1発現が抑制されることを確認した。また、PD-L1低発現のKRAS肺腺癌細胞株H23、H1792でも、変異型KRAS siRNAによりPD-L1発現が抑制された。KRAS変異陽性非小細胞肺癌細胞株13株を用いた解析では、PD-L1発現レベルは、KRAS発現レベルやKRASコピー数と有意に正相関することがわかった。一方で、H358、H441、H1373において、AKT阻害薬やSTAT3阻害薬処理によりPD-L1発現は抑制されなかった。以上より、非小細胞肺癌において、KRAS変異はMEK-ERKシグナル伝達経路を介してPD-L1発現を正に制御しており、KRASコピー数やKRAS発現量の増加に応じて、PD-L1発現レベルも増加する可能性が示唆された。
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[Presentation] Oncogenic KRAS mutations induce PD-L1 overexpression through MAPK pathway activation in non-small cell lung cancer cells.2016
Author(s)
Yosuke Miura, Noriaki Sunaga, Kyoichi Kaira, Yusuke Tsukagoshi, Takashi Osaki, Reiko Sakurai, Takeshi Hisada, Luc Girard, John D. Minna, Masanobu Yamada.
Organizer
American Association for Cancer Research Annual Meeting 2016.
Place of Presentation
New Orleans, USA.
Year and Date
2016-04-19 – 2016-04-19
Int'l Joint Research
