Restoration of chemoresistance by modifying epithelial-to-mesenchymal transition.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461182
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 瀧口 裕一 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30272321)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩澤 俊一郎 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00527913) ; 関根 郁夫 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10508310)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 上皮間葉移行 / pirfenidone / nintedanib / TGF / MET

Outline of Annual Research Achievements

これまでの2年間の研究では活性型EGFR遺伝子変異を有するヒト肺腺がん株、HCC-827およびPC-9細胞株において、TGF-betaとFGF-2の同時曝露によるEMT導入と、その後のmTOR阻害剤（PP242）、メトフォルミン、DMSOによるリバースが生じることを示し、その機序を明らかにしてきた。一方、特発性肺線維症の治療薬として使われるnintedanibはEMTを抑制することが知られており、同じく抗線維化薬であるpirfenidoneもTGF-betaを抑制することが知られている。そこで、既に市販されているpirfenidoneやnintedanibがEMTをリバースすることができれば、EGFR-tyrosin kinase inhibitorによる薬剤耐性克服に何らかの役割を果たすことが期待できる。
そこでHCC-827およびPC-9細胞株にTGF-beta/FGF-2によりEMT導入した細胞にin vitroでpirfenidone、nintedanibを投与し、細胞形態、間葉系マーカー（vimentin, fibronectin）、上皮型マーカー（e-cadherin）、slugとPD-L1の発現（RT-PCRおよびFISHによる）、遊走能を調べた。その結果、e-cadherinとvimentin発現の変化を除くすべての指標でEMTをリバースしていることが示された。
従って、pirfenidoneとnintedanibはがん細胞のEMTをリバースさせるが、EMTのphenotypeには同時に変化しないものがあり、複数の機序によって制御されていることが示唆された。このことは、EMTががん治療における新たな治療標的として研究の価値があることを示していると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Mefenamic acid enhances anticancer drug sensitivity via inhibition of aldo-keto reductase 1C enzyme activity. (2017)
  • Author(s): Shiiba, M., Yamagami, H., Yamamoto, A., Minakawa, Y., Okamoto, A., Kasamatsu, A., Sakamoto, Y., Uzawa, K., Takiguchi, Y. and Tanzawa, H.
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 37 Pages: 2025-2032
  • DOI: 10.3892/or.2017.5480
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potential Activity of Amrubicin as a Salvage Therapy for Merkel Cell Carcinoma (2017)
  • Author(s): Sakaida, E., Ebata, T., Iwasawa, S., Kurimoto, R., Yonemori, S., Ota, S., Nakatani, Y., Sekine, I. and Takiguchi, Y.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 56 Pages: 567-570
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7675
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A phase II study of carboplatin plus weekly paclitaxel with bevacizumab for elderly patients with non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ016). (2017)
  • Author(s): Miura, S., Maemondo, M., Iwashima, A., Harada, T., Sugawara, S., Kobayashi, K., Inoue, A., Nakagawa, T., Takiguchi, Y., Watanabe, H., Ishida, T., Terada, M., Kagamu, H., Gemma, A. and Yoshizawa, H.
  • Journal Title: Investigational new drugs Volume: 35 Pages: 227-234
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0436-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Concordance between PIK3CA mutations in endoscopic biopsy and surgically resected specimens of esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • Author(s): Hatogai, K., Fujii, S., Kojima, T., Daiko, H., Doi, T., Ohtsu, A., Ochiai, A., Takiguchi, Y. and Yoshino, T.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 17 Pages: 36
  • DOI: 10.1186/s12885-016-3041-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pirfenidone may revert the epithelial-to-mesenchymal transition in human lung adenocarcinoma (2017)
  • Author(s): Kurimoto, R., Ebata, T., Iwasawa, S., Ishiwata, T., Tada, Y,, Tatsumi, K and Takiguchi, y.
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 37 Pages: (in press)
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Dilemma on Re-biopsy in the Era of Precision Cancer Therapy. (2016)
  • Author(s): Takiguchi, Y
  • Journal Title: Intern Med Volume: 55 Pages: 1683-1684
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6567
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naive ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC): Primary results from the J-ALEX study. (2016)
  • Author(s): Nokihara, H., Hida, T., Kondo, M., Hak Kim, Y., Azuma, K., Seto, T., Takiguchi, Y., Nishio, M., Yoshioka, H., Imamura, F., Hotta, K., Watanabe, S., Goto, K., Nakagawa, K., Mitsudomi, T., Yamamoto, N., Kuriki, H., Asabe, R., Tanaka, T. and Tamura, T.
  • Organizer: 2016 ASCO.
  • Place of Presentation: Chicago, IL, USA
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Alteration of drug sensitivity according to the induction and reversion of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human lung adenocarcinoma cell lines harboring an EGFR mutation (2016)
  • Author(s): Kurimoto, R., Iwasawa, S., Ebata, T., Ishiwata, T., Sekine, I., Tada, Y., Tatsumi, K., Koide, S., Iwama, A. and Takiguchi, Y.
  • Organizer: 2016 Annual Meeting: American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: New Orleans, LA, USA
  • Year and Date: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research