2014 Fiscal Year Research-status Report
気道炎症における核内受容体RXR選択的パーシャルアゴニストの効果と作用機序の解明
| Project/Area Number |
26461189
|
|---|
| Research Institution | Okayama University |
|---|
Principal Investigator |
金廣 有彦 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (20243503)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮原 信明 岡山大学, 大学病院, 講師 (70335610)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 気管支喘息 / アレルギー性気道炎症 / レチノイドX受容体 / RXR選択的アゴニスト / 核内受容体 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アレルギー性気道炎症はTh2細胞を中心とした気道炎症のみでなく、Th17細胞や制御性T（Treg）細胞が重要な役割を果たしている可能性が考えられているが、そのメカニズムは非常に複雑で未だ明らかではない。本研究によりTh17細胞及びTreg細胞と核内受容体であるレチノイドX受容体（RXR）とそのヘテロダイマーの相互作用、RXR選択的パーシャルアゴニストの治療効果及び作用機序が明らかとなれば、気管支喘息の重症・難治化の制御のみでなく発症を予防できる可能性があり、本研究は喘息ゼロの達成を視野にいれた極めて重要な研究であるとともに、今後さらに増加するアレルギー疾患の新たな治療戦略となり得る世界に類を見ない画期的な研究である。
申請者らはこれまで種々の喘息及び気道リモデリングマウスモデルを作製し、気道炎症のメカニズムについて詳細な検討をおこなってきたが、本研究ではまず核内受容体：RXR/ヘテロダイマーのアレルギー性気道炎症、とくに難治化に関与する好中球性気道炎症に対する役割を解明するため、IL-17、IL-22、IL-25を産生するTh17細胞、またTh17細胞を制御するIL-23についてIL-17欠損マウス、IL-23欠損マウス、anti-17 mAb、anti-23 mAb等を用いてRXR選択的パーシャルアゴニストの効果及び作用機序を解明し、さらに、このアレルギー性気道炎症抑制効果における制御性T細胞の産生亢進及び活性化機序におけるRXRとヘテロダイマーのメカニズムを解明することにより、喘息の難治化の制御のみでなく発症予防を目指す。
種々のマウスモデルにRXR選択的パーシャルアゴニスト混合餌飼料を経口投与し、上記アレルギー性炎症、肺機能、肺組織を詳細に比較評価する。これまでの研究により、RXR選択的パーシャルアゴニストはコントロール群と比較し気道過敏性、気管支肺胞洗浄中好酸球やTh2サイトカインをを有意に抑制することを明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
種々のマウスモデルにRXR選択的パーシャルアゴニスト混合餌飼料を経口投与し、上記アレルギー性炎症、肺機能、肺組織を詳細に比較評価する。これまでの研究により、RXR選択的パーシャルアゴニストはコントロール群と比較し気道過敏性、気管支肺胞洗浄中好酸球やTh2サイトカインをを有意に抑制することを明らかにした。
また今後の臨床応用を考慮し、RXRフルアゴニストの効果及び副作用（肝脾腫大、血糖や脂質等への影響）と比較検討しているが、有意な副作用は認めていない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
申請者らの研究によりRXR選択的パーシャルアゴニストは、喘息マウスモデルにおいて抗原特異的な気道過敏性亢進及び気管支肺胞洗浄中のリンパ球、好酸球、好中球などの炎症細胞の抑制効果さらにIL-17の産生抑制効果を明らかにしたが、今後はアレルギー性気道炎症におけるRXR選択的パーシャルアゴニストの効果と作用機序を解明するとともに、RXR/ヘテロダイマーのアレルギー性気道炎症、とくに好中球性気道炎症における役割を明らかにする。
RXRは他の核内受容体（PPAR-γ, LXR, RAR, VDR, NR4 等）とヘテロダイマーを形成し、ダイマー構造を構築することで作用することが知られているが、ヘテロダイマーを形成するそれぞれの核内受容体のアレルギー性炎症に対する効果についてこれまで同じモデルでの検討はなされていない。今回申請者らのプロトコールおける各核内受容体の役割の相違について、既存の核内受容体のアゴニストを投与し、アレルギー性気道炎症に対する効果、副作用及びメカニズムについて、RXR選択的パーシャルアゴニストの抑制効果と比較検討する。
|
| Causes of Carryover |
当該年度の研究においては、既存の研究資源を活用することができたため未使用額が生じたが、研究は順調に進行しており、研究成果をインパクトファクターの高い国際誌に報告した。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度においては、当該年度の研究において生じた使用額を組み込んで、さらに詳細な研究を推進する予定である。
|
Research Products
(4 results)
-
[Journal Article] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells.2015
Author(s)
Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, and Kanehiro A
-
Journal Title
Am J Respir Cell Mol Biol
Volume: 52
Pages: 482-491
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Effect of a cysteinyl leukotriene receptor antagonist on experimental emphysema and asthma combined with emphysema2014
Author(s)
keda G, Miyahara N, Koga H, Fuchimoto Y, Waseda K, Kurimoto E, Taniguchi A, Tanimoto Y, Kataoka M, Tanimoto M, Kanehiro A
-
Journal Title
Am J Respir Cell Mol Biol
Volume: 50
Pages: 18-29
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
[Presentation] Allergen-induced airway inflammation requires the receptor for advanced glycation end-products triggering on airway structural cells2014
Author(s)
Taniguchi Y, Miyahara N, Kanehiro A, Waseda K, Kurimoro E, Fujii U, Tanimoto Y, Kataoka M, Yamamoto Y, Gelfand EW, Tanimoto M
Organizer
International Conference of the American Thoracic Society
Place of Presentation
サンフランシスコ、米国
Year and Date
2014-05-17 – 2014-05-24
