上皮間葉転換(EMT)を標的とした特発性肺線維症治療薬の新規開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461200
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 特発性肺線維症 / 上皮間葉転換

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症（Idiopathic pulmonary fibrosis; IPF）は、肺において高度に線維化が進行し、確立した有効な治療法が無い原因不明の難治性疾患である。近年、IPFにおける肺線維化の機序に上皮間葉転換 (Epithelial mesenchymal transition; EMT)の重要性が示唆されているが、いまだにEMTを標的とした有効なIPF治療法の開発・臨床応用には至っていない。本研究では、In vitroで肺胞上皮細胞にEMTを誘導するシステムを確立し、EMT阻害作用を有する薬剤をスクリーニングし、これら薬剤のIn vitroでのEMT阻害効果を薬理学的に解析する。そして肺線維症モデルマウスにも投与し、In vivoでのEMT阻害・肺線維化抑制効果も検証し、治療効果の高い有望な薬剤を選定する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肺胞上皮細胞のEMT阻害を示す薬剤スクリーニングを行い、現在までに複数の候補薬剤を同定している。そして現在、ブレオマイシン(BLM)肺線維症モデルマウスへの投与によりIn vivoでの肺線維化抑制効果も検証中である。

Strategy for Future Research Activity

これら薬剤スクリーニングを更に増やすと同時に、現在までに同定された候補薬剤のEMT阻害作用の薬理学的機序や標的因子を詳細に解析する。またブレオマイシン肺線維症モデルマウスを用いてIn vivo実験動物モデルによる生体内循環系を通じた薬効評価も行い、治療効果が期待される新規薬剤を同定・評価する。

Causes of Carryover

他の学内研究費などが獲得できたことと、またIn vivo動物実験での肺線維化抑制の評価法の検討に当初の予定よりも時間がかかったため、これらの実験を次年度に予定した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

引き続きマウス実験やIn vitroでの発現解析などを継続してゆく。

Research Products

• [Journal Article] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • Author(s): Yagishita S, Fujita Y, Kitazono S, Nakadate Y, Sawada T, Kitamura Y, Shimoyama T, Takahashi F, Takahashi K, Tamura T, Koizumi F.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment with insulin-like growth factor 1 receptor inhibitor reverses hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer. (2014)
  • Author(s): Nurwidya F*, Takahashi F*, Kobayashi I, Murakami A, Kato M, Minakata K, Nara T, Hashimoto M, Yagishita Y, Baskoro H, Hidayat M, Shimada N, Takahashi K. (* First two authors contributed equally to this work.)
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 455 Pages: 332-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tocilizumab, a proposed therapy for the cachexia of interleukin 6-expressing lung cancer (2014)
  • Author(s): Ando K, Takahashi F, Kato M, Kaneko N, Doi T, Ohe Y, Koizumi F, Nishio K, Takahashi K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e102436
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102436. eCollection 2014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor. (2014)
  • Author(s): Murakami A*, Takahashi F*, Nurwidya F, Kobayashi I, Minakata K, Hashimoto M, Nara T, Kato M, Tajima K, Shimada N, Iwakami S, Moriyama M, Moriyama H, Koizumi F, Takahashi K. (* First two authors contributed equally to this work.)
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e86459
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086459. eCollection 2014.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Translational Evidence of Zinc finger E-box binding homeoprotein 1 Involvement in Acquired Resistance to Gefitinib in Non-small Cell Lung Cancer (2014)
  • Author(s): Nurwidya F, Takahashi F, Kobayashi I, Shimada N, Murakami A, Baskoro H, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Sasaki S, Takahashi K.
  • Organizer: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • Place of Presentation: Bali, Indonesia
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] Oct4 plays a key role in the persistence of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2014)
  • Author(s): Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Murakami A, Kato M, Shimada N, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Ko R, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Takahashi K.
  • Organizer: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • Place of Presentation: Bali, Indonesia
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] Epithelial-mesenchymal transition-driven gefitinib resistance in non-small cell lung cancer is mediated by zinc-finger E-box protein 1. (2014)
  • Author(s): Nurwidya F, Takahashi F, Murakami A, Kobayashi I, Kato M, Minakata K, Yagishita S, Koyama R, Muraki K, Takahashi M, Shimada N, Takahashi K.
  • Organizer: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21