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2015 Fiscal Year Research-status Report

慢性腎臓病の病態機序におけるメガリンの役割と尿中メガリン測定の臨床的意義

Research Project

Project/Area Number 26461216
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

斎藤 亮彦  新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特任教授 (80293207)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsメガリン / 慢性腎臓病 / レニン-アンジオテンシン系 / リン代謝 / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements

メガリンは近位尿細管細胞(PTEC)管腔側に発現し、多種の糸球体濾過タンパク質の再吸収に関わるエンドサイトーシス受容体である。メガリン解析を切り口として、以下の4点について研究を行った。
1) メガリンと腎内レニン-アンジオテンシン系活性化の関係の解明:質量分析法を用いてアンジオテンシンIおよびIIを定量する系を開発した。メガリンノックアウトマウスを用いて、腎臓組織内のそれらの定量を行った。さらにリコンビナントアンジオテンシノゲンをマウスに投与するとメガリンによって近位尿細管上皮細胞に取り込まれることを確認するとともに、投与に伴って腎臓組織内のアンジオテンシンIおよびII濃度の変化を解析した。
2) PTECの病的形質変化におけるメガリンの役割:高脂肪食負荷マウスにおいてはメガリンを介して腎障害が進展することを確認し、その機序について、メガリンを介する近位尿細管細胞内の過酸化脂質や老化物質の蓄積、およびオートファジーの異常が引き金になることを明らかにした。その成果となる論文は、J Amer Soc Nephrolに受理された。
3) メガリンを介するリン調節機序の解明:リコンビナントklotho 産物がメガリンに直接結合することを、水晶発振子マイクロバランス法を用いて明らかにした。リコンビナントklothoタンパク質あるいはその断片をklothoノックアウトマウスに投与することで、リン利尿における機能的な評価を行う系を開発した。さらにラット腎から近位尿細管刷子縁膜タンパク質を精製し、メガリンとNaPi2aの相互作用について、免疫沈降反応を用いて解析した。
4) 慢性腎臓病患者における尿中メガリン測定意義の検討:細胞外ドメイン型メガリンの尿中排泄が、糖尿病性腎症の進展の予測に有用であることを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1) メガリンと腎内レニン-アンジオテンシン系活性化の関係の解明:アンジオテンシンIおよびIIを定量する系の開発に進捗がみられた。
2) PTECの病的形質変化におけるメガリンの役割:高脂肪食負荷モデルを用いて解析した論文がJ Amer Soc Nephrolに受理された。
3) メガリンを介するリン調節機序の解明:リコンビナントklothoタンパク質およびその断片を用いてklothoノックアウトマウスでリン利尿を評価する系を開発し、期待通りの結果を得た。
4) 慢性腎臓病患者における尿中メガリン測定意義の検討: 糖尿病性腎症の進展を予測する意義を見出せた。

Strategy for Future Research Activity

1) メガリンと腎内レニン-アンジオテンシン系活性化の関係の解明:上記のように確立した測定系を用いて、メガリンノックアウトマウスの血液、尿、腎組織でアンジオテンシンIおよびIIを定量し、腎内レニン-アンジオテンシン系活性化機序におけるメガリンの役割を解明する。
2) PTECの病的形質変化におけるメガリンの役割:酸化ストレスの原因としてキサンチンオキシダーゼの役割を検討する。バルドキソロンメチルなどのメガリン抑制作用をもつ薬剤による治療的意義を検討する。
3) メガリンを介するリン調節機序の解明: klothoノックアウトマウスを用いた検討を重ねる。klotho存在下でのメガリンとNaPi2aの相互作用について免疫沈降反応を用いて検討する。
4) 慢性腎臓病患者における尿中メガリン測定意義の検討:症例数を増やして糖尿病性腎症について縦断的検討を重ねる。

  • Research Products

    (23 results)

All 2015

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Benefits of a 12-week lifestyle modification program including diet and resistance exercise on albuminuria in diabetic Japanese populations2015

    • Author(s)
      Yamamoto-Kabasawa K, Hosojima M, Yata Y, Saito M, Tanaka N, Tanaka J, Tanabe N, Narita I, Arakawa M, Saito A
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 19(6) Pages: 1076-1089

    • DOI

      10.1007/s10157-015-1103-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Megalin-mediated tubuloglomerular alterations in high-fat diet-induced kidney disease2015

    • Author(s)
      Kuwahara S, Hosojima M,Kaneko R,Aoki H,Nakano D,Sasagawa T,Kabasawa H,Kaseda R,Yasukawa R,Ishikawa T,Suzuki A,Sato H,Kageyama S,Tanaka T,Kitamura N,Narita I,Komatsu M,Nishiyama A,Saito A
    • Journal Title

      J Am Soc Nephrol

      Volume: Nov 3 Pages: ASN.2015020190

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 腎・尿路系疾患の新規バイオマーカーの開発に向けた尿中細胞外小胞の応用2015

    • Author(s)
      斎藤亮彦
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 255(3) Pages: 209-213

  • [Journal Article] 腎・尿路系疾患と尿中細胞外小胞2015

    • Author(s)
      斎藤亮彦
    • Journal Title

      月刊細胞

      Volume: 48(1) Pages: 13-16

  • [Presentation] 2型糖尿病患者におけるシタグリプチンによるアルブミン尿減少効果は近位尿細管機能の改善と関連する2015

    • Author(s)
      細島康宏,笹川泰司,蒲澤秀門,石川友美,桑原頌治,忰田亮平,鈴木芳樹,成田一衛,黒澤寛之,平山吉朗,斎藤亮彦
    • Organizer
      第27回日本糖尿病性腎症研究会
    • Place of Presentation
      ベルサール汐留(東京都中央区)
    • Year and Date
      2015-12-05 – 2015-12-06
  • [Presentation] 糖尿病腎症患者における尿中細胞外小胞の解析:全長型メガリンの尿中排泄機序2015

    • Author(s)
      De Shankhajit,桑原頌治,細島康宏,石川友美,忰田亮平,吉岡祐亮,鈴木芳樹,成田一衛,落谷孝広,斎藤亮彦
    • Organizer
      第27回日本糖尿病性腎症研究会
    • Place of Presentation
      ベルサール汐留(東京都中央区)
    • Year and Date
      2015-12-05 – 2015-12-06
  • [Presentation] Mechanism of increased urinary full-length megalin excretion in type 2 diabetes mellitus patients with nephropathy2015

    • Author(s)
      De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Yoshioka Y, Suzuki Y, Narita I, Ochiya T, Saito A
    • Organizer
      48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center(San Diego, USA)
    • Year and Date
      2015-11-03 – 2015-11-08
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel urinary biomarkers for detecting renal scar in children with febrile urinary tract infection2015

    • Author(s)
      Kimata T, Kaito T, Yamanouchi S, Kino J, Kurosawa H, Hirayama Y, Saito A, Kaneko K
    • Organizer
      48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center(San Diego, USA)
    • Year and Date
      2015-11-03 – 2015-11-08
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Prospective cross-sectional and longitudinal observational study of urinary podocyte markers and urinary megalin in kidney disease of ANCA-associated vasculitis2015

    • Author(s)
      Kajiyama H, Hiromura K, Lkuma D, Suwa J, Ikenouchi H, Kurosawa H, Hirayama Y, Hara M, Saito A, Nojima Y, Miura T
    • Organizer
      48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center(San Diego, USA)
    • Year and Date
      2015-11-03 – 2015-11-08
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Megalin-dependent intrarenal generation of angiotensin Ⅱ induced by podocyte injury2015

    • Author(s)
      Matsusaka T, Niimura F, Nishiyama A, Saito A, Yanagida M, Ichikawa I
    • Organizer
      48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center(San Diego, USA)
    • Year and Date
      2015-11-03 – 2015-11-08
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 糖尿病性腎症患者における尿中細胞外小胞の解析:全長型メガリンの尿中排泄機序2015

    • Author(s)
      Shankhajit De,桑原頌治,細島康宏,忰田亮平,吉岡祐亮,落合孝広,鈴木芳樹,成田一衛,斎藤亮彦
    • Organizer
      第22回新潟糖尿病性腎症研究会
    • Place of Presentation
      新潟大学医学部有壬記念会館(新潟県新潟市)
    • Year and Date
      2015-09-17 – 2015-09-17
  • [Presentation] 糖尿病性腎症患者における尿中EV解析:全長型メガリンの尿中排泄機序2015

    • Author(s)
      斎藤亮彦,Shankhajit De,桑原頌治,細島康宏,石川友美,忰田亮平,吉岡祐亮,鈴木芳樹,成田一衛,落合孝広
    • Organizer
      第7回日本RNAi研究会・第2回日本細胞外小胞学会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル広島(広島県広島市)
    • Year and Date
      2015-06-26 – 2015-06-28
  • [Presentation] 腎瘢痕のバイオメーカーとしての尿中メガリンの有用性2015

    • Author(s)
      山内壮作,木全貴久,北尾哲也,木野仁郎,加藤正吾,辻章志,黒澤寛之,平山吉郎,斎藤亮彦,金子一成
    • Organizer
      日本小児腎臓病学会学術集会第50回記念大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-06-18 – 2015-06-20
  • [Presentation] デント病における尿中メガリン分画の検討2015

    • Author(s)
      木野仁郎,木全貴久,山内壮作,北尾哲也,加藤正吾,辻章志,黒澤寛之,平山吉郎,斎藤亮彦,金子一成
    • Organizer
      日本小児腎臓病学会学術集会 第50回記念大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-06-18 – 2015-06-20
  • [Presentation] Reduction of Albuminuria by Sitagliptin Is Associated with Improvement of Renal Proximal Tubular Function in Patients with Type 2 Diabetes2015

    • Author(s)
      Hosojima M, Sasagawa T, Kabasawa H, Ishikawa T, Kaseda R, Suzuki Y, Narita I, Kurosawa H, Hirayama Y, Saito A
    • Organizer
      American Diabetes Association’s 75th Scientific Sessions
    • Place of Presentation
      New Orleans Ernest N. Morial Convention Center(Boston, USA)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-09
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 高脂肪食負荷マウスの腎臓におけるメガリンを介する老化関連物質の蓄積2015

    • Author(s)
      桑原頌治,細島康宏,金子麗華,青木弘行,中野大介,忰田亮平,西山成,成田一衛,斎藤亮彦
    • Organizer
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [Presentation] ANCA関連血管炎における尿中メガリンの横断的検討2015

    • Author(s)
      梶山浩,井熊大輔,黒澤寛之,平山吉朗,池内秀和,廣村桂樹,野島美久,斎藤亮彦,三村俊英
    • Organizer
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [Presentation] ループス腎炎における新規尿中バイオマーカーmegalinの解析2015

    • Author(s)
      井熊大輔,梶山浩,黒澤寛之,平山吉朗,池内秀和,廣村桂樹,野島美久,斎藤亮彦,三村俊英
    • Organizer
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [Presentation] 糖尿病性腎症患者における尿中エクソソーム解析:全長型メガリンの排泄機序2015

    • Author(s)
      De Shankhajit,桑原頌治,細島康宏,忰田亮平,吉岡祐亮,鈴木芳樹,成田一衛,落谷孝広,斎藤亮彦
    • Organizer
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [Presentation] 2型糖尿病患者におけるシタグリプチンによるアルブミン尿減少効果は近位尿細管機能の改善と関連する2015

    • Author(s)
      笹川泰司,細島康宏,蒲澤秀門,石川友美,桑原頌治,忰田亮平,鈴木芳樹,成田一衛,黒澤寛之,平山吉朗,斎藤亮彦
    • Organizer
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-07
  • [Presentation] 2型糖尿病患者(腎症1期~3期)におけるシタグリプチンの有効性についての観察研究:JUMP study2015

    • Author(s)
      細島康宏,笹川泰司,蒲澤秀門,石川友美,桑原頌治,忰田亮平,鈴木芳樹,成田一衛,黒澤寛之,平山吉朗,斎藤亮彦
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関(山口県下関市)
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-24
  • [Presentation] 糖尿病性腎症患者におけるエクソサイトーシスを介した尿中全長型メガリンの排泄機序2015

    • Author(s)
      De Shankhajit,桑原頌治,細島康宏,石川友美,忰田亮平,吉岡祐亮,落合孝広,鈴木芳樹,成田一衛,斎藤亮彦
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関(山口県下関市)
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-24
  • [Book] タンパク質代謝臓器としての腎.In: Annual Review 腎臓2015(富野康日己,柏原直樹,成田一衛 編): 131-1362015

    • Author(s)
      忰田亮平,細島康宏,桑原頌治,斎藤亮彦
    • Total Pages
      230
    • Publisher
      中外医学社

URL: 

Published: 2017-01-06  

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