2016 Fiscal Year Annual Research Report
Role of NAD metabolism in chronic kidney diseases
Project/Area Number |
26461223
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Research Institution | Shiga University of Medical Science |
Principal Investigator |
荒木 久澄 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00362369)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 糖尿病性腎症 / 脂肪毒性 / アポトーシス |
Outline of Annual Research Achievements |
①糖尿病性腎症進行に脂肪酸結合アルブミン (FFA-alb)の脂肪毒性による近位尿細管障害が寄与する事が示唆されているが、その抑制機構は不明である。また、細胞内NAD (nicotinamide adenine dinucleotide)代謝は細胞死の制御に重要であるが、脂肪毒性による近位尿細管障害における役割は明らかではない。そこで、NAD代謝がFFA-albの脂肪毒性による近位尿細管障害に関連すると仮説をたて、障害を抑制するNAD代謝関連分子の検索を行った。初めに、腹腔内FFA-alb負荷による尿細管障害モデルマウスの腎臓およびFFA-albで刺激したマウス培養近位尿細管細胞を用いて、刺激により遺伝子発現が変化するNAD代謝酵素を検索し、有意に上昇するNNMT (Nicotinamide N-methyltransferase)を同定した。次にマウス培養近位尿細管細胞において、NNMTの発現抑制がNNMTの代謝分子1-MNA (1-Methylnicotinamide)の細胞内濃度を減少し、FFA-albによるアポトーシスを増悪することを示した。反対にNNMTの過剰発現は1-MNA濃度を上昇し、FFA-albによるアポトーシスを抑制した。さらに、1-MNAの前孵置はFFA-albによるマウス培養近位尿細管細胞のアポトーシスおよび酸化ストレスを抑制し、1-MNAのマウスへの経口投与は腹腔内FFA-alb負荷による尿細管細胞のアポトーシスや間質の炎症・線維化、酸化ストレスを抑制した。1-MNA投与が腎症進展予防に対する新規治療戦略となる可能性が示された。 ②NNMT遺伝子と糖尿病性腎症発症進展に関連した遺伝子一塩基多型(SNPs)の検討を行ったが、腎症感受性遺伝子多型の存在は明らかとならなかった。
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