骨細胞ネットワークを分子標的としたリン管理の新戦略

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461253
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 辰巳 佐和子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (80420545)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 無機リン酸 / 骨細胞

Outline of Annual Research Achievements

「骨細胞ネットワークを分子標的としたリン管理の新規戦略」研究を行うため、本年度は研究計画に準じて、骨細胞死滅マウス、Nampt遺伝子欠損（ヘテロ）マウスを作製しリンセンシング機構の解明に着手した。研究者が作製した、骨細胞を任意の時期にジフテリア毒素誘導的に死滅させることが可能であるトランスジェニックマウスを用いて、昨年度から引き続き本マウスを解析することで、体内へのリン保持機能が破綻することを明らかとした。通常食餌中のリンは必要な量は大部分を近位尿細管で再吸収するが、骨細胞死滅マウスでは骨細胞の減少数に応じて腎臓からのリン排泄量が著しく増加し骨への蓄積、軟組織での利用が出来ないことを明らかとした。さらに著しいリン排泄亢進が続くことにより慢性腎臓病に認められる、腎臓の線維化が進むことを見いだした。骨細胞数の現象は腎機能低下を誘発する可能性が示唆された。
次に我々は、この体内保持機構の破綻は食餌中のリン濃度を明確にセンシングする機構が異常をきたすことが原因であると考えリン負荷、リン制限に対する応答性について検討した。野生型マウスではリン制限およびリン負荷食を摂取させると、腎臓で尿中リン排泄量を調節し血中リン濃度の恒常性を維持する。つまり、低リン食を給餌すると尿中リン排泄量は著しく減少し、逆に高リン食を給餌させると尿中リン排泄量を増加させ血中リン濃度を一定に保つのである。しかしながら、骨細胞死滅マウスではこのような現象が全く認められなかった。よって骨細胞は食餌中のリンをセンシングする細胞である可能性が示唆された。さらに、骨細胞のリンセンシングの情報が腎臓でのNampt 発現量に変換され尿中リン排泄量を調節する可能性も見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画に無理がなく、研究室のスタッフおよび大学院生の十分なサポートも受けられたことが大きい。研究実施項目である１. 骨細胞ネットワーク破断モデルマウスの作成およびリン代謝解析、2. リンセンシング機構の骨細胞の関与を検討が順調に進んでいる。さらに次年度に向けてリンセンシングに関与する候補分子を見いだした。これらの状況は研究計画にそって、遅れずに進行しているため、「おおむね順調に発展している」と自己評価した。

Strategy for Future Research Activity

おおむね順調に研究は推進できている。次年度も実験計画に基づき研究を進める予定である。現在使用しているモデル動物の繁殖も安定している。研究室のスタッフ、大学院生のサポートも十分に得ることができるため可能であり研究を進める環境は十分に整っている。
また、次年度までの究成果までをまとめて学術会議での発表、論文作製に取りかかる予定である。これらの発表を重ねることで、他の研究者からの意見を取り入れ自身の研究を推進する方策とする。
さらに『骨細胞ネットワークを分子標的としたリン管理』という新たな概念に基づく慢性腎臓病に対する治療戦略を見いだし、本領域に貢献することを目指す。

Causes of Carryover

試薬の購入に際し、納品までの日数を要した為、年度内での使用が困難となった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度への繰越額は消耗品費に加えて使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of renal phosphate handling:inter-organ communication in health and disease. (2016)
  • Author(s): Tatsumi S, Miyagawa A, Kaneko I, Shiozaki Y, Segawa H, Miyamoto K.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab. Volume: 34(1) Pages: 1-10
  • DOI: 10.1007/s00774-015-0705-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of inorganic phosphate ion homeostasis: crosstalk kidney and other organs. (2016)
  • Author(s): Tatsumi S, Miyamoto K.
  • Journal Title: Nihon Yakurigaku Zasshi. Volume: 147(2) Pages: 84-88
  • DOI: 10.1254/fpj.147.84.
  • Open Access
• [Journal Article] Niacin and chronic kidney disease. (2015)
  • Author(s): Taketani Y, Masuda M, Yamanaka-Okumura H, Tatsumi S, Segawa H, Miyamoto K, Takeda E, Yamamoto H.
  • Journal Title: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). Volume: 61 Pages: S173-175
  • DOI: 10.3177/jnsv.61.S173.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone and Nutrition. Sclerostin and bone metabolism. (2015)
  • Author(s): Tatsumi S, Nagamoto K, Ogata M, Miyamoto K.
  • Journal Title: Clin Calcium. Volume: 25（7） Pages: 1043-1047
  • DOI: CliCa150710431047.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic diseases of renal phosphate handling. (2015)
  • Author(s): Kaneko I, Segawa H, Tatsumi S, Miyamoto K.
  • Journal Title: Nihon Jinzo Gakkai Shi. Volume: 57（4） Pages: 758-765
  • Open Access
• [Journal Article] Relationship between sodium-dependent phosphate transporter (NaPi-IIc) function and cellular vacuole formation in opossum kidney cells. (2015)
  • Author(s): Shiozaki Y, Segawa H, Ohnishi S, Ohi A, Ito N, Kaneko I, Kido S, Tatsumi S, Miyamoto K.
  • Journal Title: J Med Invest. Volume: 62(3-4) Pages: 209-218
  • DOI: 10.2152/jmi.62.209.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 骨細胞とミネラル代謝. (2016)
  • Author(s): 辰巳佐和子.
  • Organizer: 第33回ROD-21研究会.
  • Place of Presentation: パレスホテル大宮（埼玉県埼玉市）
  • Year and Date: 2016-01-30 – 2016-01-30
  • Invited
• [Presentation] 骨細胞の減少による胆汁酸代謝異常についての解析. (2016)
  • Author(s): 新垣友啓,辰巳佐和子,緒方雅央,阪口晴菜,安井朗洋,藤井理,永元健太,金子一郎,瀬川博子,宮本賢一.
  • Organizer: 第19会日本病態栄養学会年次学術集会.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-01-09 – 2016-01-10
• [Presentation] リン血症是正に対するFGF23/Klothoシグナルの解明. (2016)
  • Author(s): 西口詩織,瀬川博子,蓑島さくら,桑原煩治,金子一郎,前田彰,辰巳佐和子,宮本賢一.
  • Organizer: 第19会日本病態栄養学会年次学術集会.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-01-09 – 2016-01-10
• [Presentation] 脳機能におけるビタミンDの役割について. (2016)
  • Author(s): 金子一郎,Hsieh Jui-Cheng,Whitfield G.Kerr,辰巳佐和子,瀬川博子,宮本賢一,Haussler Mark R,Jurutka Peter W.
  • Organizer: 第19会日本病態栄養学会年次学術集会.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-01-09 – 2016-01-10
• [Presentation] 骨細胞欠損マウスにおけるFGF19ファミリーシグナル経路の破綻. (2015)
  • Author(s): 安井朗洋,辰巳佐和子,宮本賢一.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会.
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Genetic Deletion of NaPi-2c Rescue Phenotype of klotho Knockout Mice wi thout Improving Severe Hyperphosphat emia. (2015)
  • Author(s): Ai Hanazaki, Hiroko Segawa, Kayo Ikuta, Toru Fujii,Ichiro Kaneko,Shihoko Yuki, Shiori Nishiguchi, Keijiro Notsu,Yuji Shiozaki, Sawako Tatsumi,Ken-ichi Miyamoto.
  • Organizer: American Society of Nephrology Kidney week.
  • Place of Presentation: San Diego Convention center(San Diego CA USA）
  • Year and Date: 2015-11-04 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Klotho and NaPi-2c,double deletionから導くNaPi-2cの重要性. (2015)
  • Author(s): 花崎愛,瀬川博子,福尾真理,金子一郎,辰巳佐和子,宮本賢一.
  • Organizer: 第48回日本栄養・食糧学会中国・四国支部大会.
  • Place of Presentation: メルパルク広島（広島県広島市）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-11-01
• [Presentation] 慢性腎臓病による高リン血症改善におけるナイアシンの効果. (2015)
  • Author(s): 宮川淳美,辰巳佐和子,永元健太,宮本賢一.
  • Organizer: 第62回日本栄養改善学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] Clinical Nutrition education in Japanese dietitians. (2015)
  • Author(s): Kenichi Miyamoto, Sawako Tatsumi, Yasuhiro Hamada.
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術集会・総会.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [Presentation] Niacin and Chronic Kidney Disease. (2015)
  • Author(s): Yutaka Taketani, Masashi Masuda, Hisami Yamanaka-Okumura, Sawako Tatsumi, Ken-ichi Miyamoto,Eiji Takeda, Hironori Yamamoto.
  • Organizer: ACN2015 12th Asian Congress of Nutrition.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of Na+-dependent Phosphate transporters in the body. (2015)
  • Author(s): Hiroko Segawa, Ichiro Kaneko, Yuji Shiozaki, Sawako Tatsumi, Ken-ichi Miyamoto.
  • Organizer: ACN2015 12th Asian Congress of Nutrition.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bone-kidney axis regulating phosphate homeostasis: Study of osteocyte-ablated mice. (2015)
  • Author(s): Haruna Sakaguchi, Sawako Tatsumi, Mao Ogata, Osamu Fujii, Tomohiro Arakaki, Atsumi Miyagawa,Kenta Nagamoto, Wako Takahama, Yukiko Hirobata, Akihiro Yasui, Ichiro Kaneko, Hiroko Segawa,Ken-ichi Miyamoto.
  • Organizer: ACN2015 12th Asian Congress of Nutrition.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Disruption of intestinal alkaline phosphatase (Akp3) affects the phosphate homeostasis. (2015)
  • Author(s): Shihoko Yuki, Hiroko Segawa, Shohei Sasaki, Kayo Ikuta, Ichiro Kaneko, Toru Fujii, Ai Hanazaki,Shiori Nishiguchi, Keijiro Notsu, Eriko Aki, Yuji Shiozaki, Sawako Tatsumi, Ken-ichi Miyamoto.
  • Organizer: ACN2015 12th Asian Congress of Nutrition.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Book] Annual Review2016. (2016)
  • Author(s): 辰巳佐和子, 宮川淳美, 宮本賢一.
  • Total Pages: 201(169-174)
  • Publisher: 中外医薬社.
• [Book] 腎臓内科・泌尿器科2（6） (2015)
  • Author(s): 金子一郎, 瀬川博子, 辰巳佐和子, 宮本賢一.
  • Total Pages: 628(581-587)
  • Publisher: 科学評論社.