2015 Fiscal Year Research-status Report
血清尿酸値上昇回避のための創製基盤としての腎尿酸輸送３ファクターモデルの検証
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26461258
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
安西 尚彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70276054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
JUTABHA Promsuk 獨協医科大学, 医学部, 助教 (90541748)
大内 基司 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (20409155)
大谷 直由 獨協医科大学, 医学部, 助教 (60711819)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 尿酸 / 高尿酸血症 / 膜輸送 / トランスポーター / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎臓は尿酸の体外排泄の2/3を担う重要な臓器であり、その排泄低下が高尿酸血症につながる。長らく不明であった腎臓の尿酸代謝であるが、研究代表者らの研究グループにより腎尿細管に発現する複数の尿酸トランスポーター分子（URAT1, URATv1, NPT4）同定によって明らかになりつつある。先の３分子は腎性低尿酸血症患者遺伝子解析ないし痛風・高尿酸血症に対する全ゲノム関連解析(GWAS)の結果、生理的および病態生理学的に重要と考えられ、研究代表者はヒト腎尿酸代謝の理解につながる新たな概念「３ファクターモデル（3F）」を仮説として掲げるに至った。本研究は腎臓の尿酸代謝に関する従来の基礎的および臨床的な検討結果との整合性を調べ、モデルの有用性を検証するとともに、本モデルへの適合性を基盤にした副作用としての血清尿酸値上昇を回避する創薬につなげることを目的とする。
前年度（平成26年度）実現に至らなかったURAT1/URATv1/NPT4の３重発現細胞樹立だが、今年度（平成27年度）はその改善を図るべく、連携研究者として鳥取大学生命機能研究支援センターの大林徹也氏に参画を依頼し、同氏の持つ哺乳類人工染色体ベクターを用いて複数遺伝子の導入を目指した。大林氏の協力の下、従来研究代表者らがトランスポーター遺伝子発現に用いていたマウス腎尿細管由来細胞S2への複数遺伝子導入のcontrolとしての実験に成功した。
また前年度に行ったNPT4阻害化合物のURAT1/URATv1同時阻害効果の確認は引き続き、その発現プロファイルを検討中である。さらに今年度に入り、ピラジナミド投与による腎排泄低下型高尿酸血症マウスモデルの創生に成功した。これは申請段階で利用を予定していたUrat1 およびURATv1 トランスジェニック(Tg)マウスの代替となるものであり、より生理的な状態でのモデルとなることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
実施概要に記載の通り、現在遅れを取り戻すべく進めているところではあるが、初年度のURAT1/URATv1/NPT4 ３重発現細胞樹立が達成されなかったことで、出た遅れが現在も続いている状況にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
実施概要にも記載したが、今年度（平成27年度）は連携研究者として鳥取大学生命機能研究支援センターの大林徹也氏に参画を頂いたことで、同氏の持つ哺乳類人工染色体ベクターの利用により、これまでにマウス腎尿細管由来細胞S2への複数遺伝子導入のcontrolとしての実験に成功している。次年度は同人工染色体ベクターにより目指すURAT1/URATv1/NPT4 ３重発現細胞の樹立し、URAT1/URATv1選択性でNPT4非選択性化合物創生へと繋げたい。その際に今年度に創生に成功したピラジナミド投与による腎排泄低下型高尿酸血症マウスモデルを適用する。
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| Causes of Carryover |
実施概要に記載の通り、現在遅れを取り戻すべく進めているところではあるが、初年度のURAT1/URATv1/NPT4 ３重発現細胞樹立が達成されなかったことで、出た遅れが続いた状況にあり、当初予定していたURAT1/URATv1選択性でNPT4非選択性化合物創生実験を行うことができず、その費用が残ったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今後の研究の推進方策に記載の通り、次年度は鳥取大学生命機能研究支援センターの大林徹也氏の持つ人工染色体ベクターにより目指すURAT1/URATv1/NPT4 ３重発現細胞の樹立を行い、URAT1/URATv1選択性でNPT4非選択性化合物創生実験を行うためにひつような試薬購入に充てる。その際に今年度に創生に成功したピラジナミド投与による腎排泄低下型高尿酸血症マウスモデルを適用する。
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[Journal Article] Molecular mechanism of the irate-lowering effects of calcium channel blockers.2016
Author(s)
Tsuchiya G, Hori T, Onizawa N, Omani N, Tanaka-Nakadate S, Iseki T, Ouchi M, Hayashi K, Jutabha P, Oba T, Fukuda H, Anzai N.
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Journal Title
Dokkyo J Med Sci.
Volume: 43
Pages: 23-29
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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