2016 Fiscal Year Annual Research Report
Zeroing in on aberrant membrane trafficking in molecular pathogenesis of Parkinson's disease
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26461263
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
長谷川 隆文 東北大学, 大学病院, 講師 (70361079)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | メンブレントラフィック / パーキンソン病 / エンドソーム / DNAJC13 / αシヌクレイン / アクチン / ショウジョウバエモデル / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、PARK21原因遺伝子として、DNAJC13遺伝子のミスセンス変異（p.N855S）が報告された。PARK21症例は古典的なPD臨床像を呈し、剖検脳にてLB病理が確認されている。DNAJC13は初期エンドソーム上に局在し、細胞内小胞輸送系を制御していると考えられており、さらに家族性PDの原因遺伝子に細胞内小胞輸送制御に関与する遺伝子が多く含まれていることから、DNAJC13遺伝子異常による神経変性メカニズムの解明はPDの病態解明につながる可能性がある。本研究ではDNAJC13遺伝子異常によるPD発症機序を明らかにする目的で、細胞・ショウジョウバエモデルを用いて解析を行い、以下の新知見を得た。（1）PD関連N855S変異型DNAJC13発現細胞ではエンドソーム内にaSYNの異常蓄積を認め、（2）初期エンドソームから後期エンドソーム・リサイクルエンドソームへの積荷輸送が障害されていた。（3）変異型DNAJC13陽性エンドソーム上ではアクチンフィラメント形成が阻害されていた。また変異型DNAJC13陽性エンドソームにはRab5AのみならずRab7A、Rab11Aがリクルートされており、エンドソーム自体も高密度側へ局在を変えるなどの異常所見が認められた。さらに、（4）ヒトN855S変異型DNAJC13 Tgハエの複眼所見および運動機能は、aSYN 存在下で著明に悪化することが確認された。以上の結果から、変異型DNAJC13アクチンフィラメント形成を介して初期エンドソームの成熟・輸送を障害し、この結果エンドソーム内にαシヌクレインの異常蓄積が誘導され、神経変性過程に寄与している可能性が推測された。（※現在投稿中）
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| Remarks |
東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野 長谷川隆文講師、青木正志教授らのグループは、宮城県立がんセンター研究所 田中伸幸教授との共同研究により、神経変性疾患の脳内にみられる異常凝集タンパク蓄積と神経細胞死のプロセスに、小胞輸送制御因子ESCRT（エスコート）が重要な役割を果たすことを明らかにしました。
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[Journal Article] In vivo visualization of tau pathology using 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome.2016
Author(s)
Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Kobayashi M, Tano O, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Hiraoka K, Mugikura S, Takase K, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, HArai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A，Aoki M.
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Journal Title
Neurology
Volume: 87
Pages: 2309-2316
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways.2016
Author(s)
Oshima R, Hasegawa T, Tamai K, Sugeno N, Yoshida S, Kobayashi J, Kikuchi A, Baba T, Futatsugi A, Sato I, Satoh K, Takeda A, Aoki M, Tanaka N.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 24997
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] On the utility of MIBG SPECT/CT in evaluating cardiac sympathetic dysfunction in Lewy body diseases.2016
Author(s)
Odagiri H, Baba T, Nishio Y, Iizuka O, Matsuda M, Inoue K, Kikuchi A, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Taki Y, Mori E.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11(4)
Pages: e0152746
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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