2014 Fiscal Year Research-status Report
アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態、治療研究
| Project/Area Number |
26461268
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (90710103)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 球脊髄性筋萎縮症 / アンチセンス核酸 / 変異アンドロゲン受容体 / RNA / 病態 / 分子標的治療 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
目的: 球脊髄性筋萎縮症 (SBMA) は成人男性にみられる神経変性疾患であり、アンドロゲン受容体遺伝子 (AR) のエクソン1内のCAGリピートの異常伸長により発症する。患者には、下位運動ニューロンおよび骨格筋変性に伴う進行性の筋力低下、筋萎縮がみられ、未だ根治療法はない。一方、その組織特異的病態形成、とくに運動ニューロンと骨格筋の相対的病態は依然明らかになっていない。近年主にマウスモデルを用いた研究から、変異ARタンパク質の毒性による、骨格筋における末梢病理がSBMA病態形成の中心を担う可能性が報告されているが、患者臨床症状、組織病理学的特徴を考慮すると、改めてSBMAにおける運動ニューロンの固有病態も検討する必要がある。
方法: 我々は人工MOEアンチセンス核酸 (ASO) を用いて、独自に開発したSBMAマウスモデルの運動ニューロンを含めた中枢神経における変異AR mRNAの特異的にノックダウンを試みた。本マウスモデルは97CAGの異常リピートを有するヒトARをもつトランスジェニックマウスであり、特徴的なSBMA様の神経症状を呈しており、我々はこのマウスにおけるASOの治療効果を検討した。
結果: 発症前に、側脳室内 (ICV) 投与されたASOは効率的にマウス中枢神経に限局して、変異AR mRNA発現レベルを用量依存性に抑制した。また本ASO治療は、脊髄運動ニューロン、神経筋接合部、骨格筋といった運動器病理学的構造を改善し、さらにマウスの運動機能障害発症および進行を遅らせ、有意な体重増加、延命効果を示した。
考察: これらの結果により、SBMAにおける変異ARタンパク質の神経毒性の重要性が再認識され、主に効果、忍用性の点においてSBMAに対する、ASO治療の適性、適用性が支持された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々の開発した球脊髄性筋萎縮症 (SBMA) のマウスモデルにおいて、アンチセンス核酸 (ASO) が中枢神経の変異アンドロゲン受容体遺伝子 (AR) のRNAレベルを、効率よくノックダウできた点がまず評価される。次にSBMAの神経原性病態を標的にした本ASO治療的介入が、詳細な検討を行った上で、マウス病態に一定の治療効果をもたらしたことを見出しており、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
マウス中枢神経における本ASO治療は、生後１－２ヶ月齢の、症状発症前の時期に１回のみ行われ、その治療効果が得られたが、本結果はさらに出生直後あるいは運動機能障害発症後におけるICV投与を進める原動力となる。またさらにASO複数回投与の治療効果の検討も行っていきたい。次にASOの末梢投与、つまり中枢神経以外の全身投与を様々投与用量、時期 (病期) に行い、その末梢臓器における変異ARノックダウン効率、マウス症状、病理学的効果を検討する予定である。
|
| Causes of Carryover |
1月以降に使用した動物実験施設使用料の支払いが平成27年度になる。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度より翌年度にかけて予定している実験動物関連への支払いに充当する。
|
