2016 Fiscal Year Annual Research Report
Dissection of the pathomechanisms of motor neuron disease using antisense therapeutics
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26461268
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 球脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン疾患 / アンチセンス核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子内のCAGリピート配列の異常延長に起因する神経筋疾患である。下位運動ニューロン及び骨格筋変性に伴う筋力低下、筋萎縮がみられるが、組織特異的病態形成とくに運動ニューロンと骨格筋の病態関与の相対的重要性は明らかになっていない。疾患修飾治療はない。変異ARタンパク質の毒性による、骨格筋の病理が病態形成の中心を担う可能性が報告されているが、患者臨床、組織病理学的特徴より運動ニューロンの固有病態も強く示唆される。我々はアンチセンス核酸(ASO)を利用することでin vivoにおける変異ARの臓器特異的な毒性の検討を行った。AR mRNAを効果的にノックダウンするASOをスクリーニングし、これを我々が開発したSBMAモデルマウスに投与し、運動ニューロンを含む中枢神経あるいは骨格筋を含む末梢臓器における変異ARの発現抑制を試みた。マウスはCAGリピートが97と異常延長したヒトARをもつトランスジーンを有し特徴的な神経症状を呈しており、このマウスにおけるASO治療の効果を検討した。
運動症状発症前にASOを側脳室内に一回ボーラス投与したところ、効率的に脳脊髄に限局して、用量依存的に変異AR mRNA及びタンパク質発現を抑制した。この効果は少なくとも5週間減衰することなく持続した。また脊髄運動ニューロン、神経筋接合部、骨格筋といった運動器変性に効果を示し、運動障害発症及び進行を遅らせ、体重増加、延命効果をもたらした。一方腹腔内投与による末梢臓器におけるARノックダウン効率、マウス表現型に対する効果に関しては最適化を要する現状である。またASOの野生型マウスにおける有害事象はなかった。以上より変異ARの神経毒性の重要性が認識され、AR ASOの効果、忍用性の点などによりSBMAに対するASOの中枢神経治療の適用の可能性が支持された。
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