2014 Fiscal Year Research-status Report
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26461271
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
佐野 泰照 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20379978)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 血液脳関門 / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)では，Aβの蓄積がADの発症や進展に関与している．AD脳でAβが蓄積する機序についてはいまだ不明な点が多いが，Aβのクリアランスの低下がAβ蓄積の原因のうちの一つであると考えられている．BBBを介したAβ排出の担い手としてLRP1, LRP2, Pgpなどが報告されており， Aβの末梢から脳内へのBBBを介した取り込みにはRAGEが関与していると報告されている．我々が独自に構築したヒトin vitro BBBモデルを用い，Aβ排出およびAβ取り込みを制御しうる物質を同定し，Aβ輸送システムの制御機構を解明することが本研究の目的である．BBBには脳微小血管内皮細胞のほかにペリサイトおよびアストロサイトという構成細胞が存在する．近年，BBBを介したAβ輸送にペリサイトが大きく関与しているとする動物実験を用いた研究発表がなされている．そこで，本年度は我々が樹立したヒトBBB由来ペリサイト株を用いて，Aβ輸送に関与すると想定されている分子が，ペリサイトにも発現しているか否かを解析した．また，mRNAレベルおよび蛋白レベルで脳微小血管内皮細胞とペリサイトにおけるAβ輸送分子の発現を比較定量した．結果，内皮細胞で主としてAβ蛋白の脳外への排出に大きく関与しているとされていたLRP1およびLRP2は圧倒的にペリサイトにmRNAおよび蛋白レベルともに多く発現していた．一方，P糖蛋白やABCG2などのtransporterは内皮細胞に発現しており，ペリサイトにはごくわずかしか発現していなかった．このことは，脳微小血管内皮細胞ではABCG2などのトランスポーターを介して，ペリサイトではLRP1やLRP2を介してAβを脳内から血管側へ排出している可能性が示された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
H26年度はAβ輸送を促進する物質の同定を始める予定であったが，最新の研究論文を参考に，脳微小血管内皮細胞以外のAβ輸送担当細胞の可能性を想定し，ペリサイトに着目し解析を実施した．その結果，ヒト血液脳関門では脳微小血管内皮細胞とペリサイトの２つの構成細胞によってAβ蛋白輸送がなされている可能性が浮上した．H27年度以降はこの２つの細胞を用いた研究を同時進行させることにより，当初の研究目標である血液脳関門を介した脳内Aβ除去システムの構築が飛躍的に加速する可能性が高まったため，おおむね順調に進展していると評価した．
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| Strategy for Future Research Activity |
上記本年度の実績で述べたように，ヒト血液脳関門では脳微小血管内皮細胞とペリサイトの２つの細胞によってAβ蛋白の能動輸送が施行されている可能性が深まったため，内皮細胞およびペリサイトの両細胞ごとにAβ輸送を促進させる物質を数多く同定し，アルツハイマー病治療薬の開発につなげていく方針である．
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