2015 Fiscal Year Research-status Report
NFκB を分子標的としたL-ドーパ誘発性ジスキネジアの治療法開発
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26461272
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
森垣 龍馬 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (70710565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
後藤 恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任教授 (50240916)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 線条体機能分画 / ドパミン / NFκB / パーキンソン病 / ジスキネジア / 常同症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス脳線条体の神経細胞においてさまざまなドパミン刺激がNFκB p65サブユニットのリン酸化を促進し、この発現の上昇が機能的分画特異性を持つことを昨年度の実績に記載した。
このNFκB p65の活性化様式は、神経細胞活性の指標として広く用いられているimmediate early geneのひとつc-fosの発現様式と分布が酷似していることから、その関与を調べた。In situ hybridizationを用いて、NFκB p65リン酸化とc-fosのmRNAの二重染色を行うと、非常によく一致することが確認された。ここまでの所見を国内の学会にて報告した。また、研究の過程で発見した方法論、関連する所見を随時論文にまとめ報告した。
NFκB p65のリン酸化を特異的に阻害するsmall moleculeを用いてこの阻害実験を行ったところ、ドパミン刺激後のc-fosの発現を抑制し、ジスキネジアを抑制することを発見した。ここまでの発見を論文にする準備をしている。
また引き続きl-dopa誘導性ジスキネジアモデルにおいてNFκBの活性化を抑制することで、ジスキネジアを抑制できるか行動試験、および免疫組織学的手法にて検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
NFκBのセリン276残基のリン酸化を抑制するための実験を偽基質を用いて遂行していたが、NFκBのセリン276残基をリン酸化する酵素活性を落としている可能性が示唆された。Small moleculeを用いた実験に切り替えて、同じ実験を遂行したが、中枢への移行をいう点、薬剤が非常に難溶性で溶媒の選択が困難という点で、予備実験に非常に時間がかかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
NFκBのセリン276残基のリン酸化の抑制はジスキネジアを抑制する一方、運動量全体を抑制する可能性があった。D1-D2 agonistを用いたstereotypy誘発モデルにて、stereotypyとlocomotionを測り、まずジスキネジアのみを落とすのか、運動量全体を抑制するのか見極めようとしている。もし、ジスキネジアのみをおとすのであれば、引き続きNFκBのリン酸化を抑制することでパーキンソン病モデルマウスにおいてジスキネジアを抑制することができるかについての実験を続ける。運動量全体を落とすのであれば、治療法としては投与量を調整することで、ジスキネジアの出現を運動症状の改善が得られている至適用量にて調整できるかの実験を行う。
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