Analysis of molecular pathology of Charcot-Marie-Tooth disease and search for therapeutic drugs

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461275
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 岡本 裕嗣 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (60709658)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 正法 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50198040) ; 高嶋 博 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80372803)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Charcot-Marie-Tooth病 / HMSN-P / 次世代シークエンサー / クルクミン / 小胞体ストレス

Outline of Annual Research Achievements

Charcot-Marie-Tooth病(以下CMT)は、臨床的および遺伝的に多様であり、50以上の原因遺伝子が報告されている。2007年からCMT原 因遺伝子の包括的遺伝子診断を実践し、2012年5月から、次世代シークエンサーを利用して対象遺伝子を増やすと共に治療法探索のた めの研究をすすめている。182例中42例(23%)に原因遺伝子を同定した。確定診断の精度を上げていくことにより新規原因遺伝子MMEの発見や、新しいアプローチとしてのミトコンドリアニューロパチーの原因遺伝子の発見、本邦初報告例やGDAP1,MFN2など既報告遺伝子においても新しい知見を得られた。
治療への取り組みとしてCMTモデルマウスにおけるクルクミン治療の有効性と作用機序を同定し、クルクミンに異常タンパク蓄積の軽減作用があることを確認した。またバイオアベイラビィリティーについても吸収性のよい細粒化クルクミンを同定（セラクルミン）し、開発企業と連携をとり本年度より治験を開始する。この研究はCMT1A以外のCMTに対しても行う予定である。
また、沖縄地域に多く発症するHMSN-Pに対する治験の準備も進めている。HMSN-Pは沖縄・滋賀に2大集積地をもち、脊髄性筋萎縮症にsensory neuropathyを 合併した臨床像をもつ疾患で、TRKfused gene (TFG) が原因である。TFG遺伝子は、小胞体からGolgi体を通じて細胞胞外に蛋白が分泌される小胞愉送に関与しており,病態の関与に小胞体ストレスの増悪が考えられ、クルクミンが有効である可能性がある。同疾患の集積地で我々の関連施設である沖縄病院の倫理委員会 を通過し、同疾患に対するクルクミンの臨床研究も平成29年度から行うこととなっている。これまで、特別な治療研究が行われてこなかった疾患であり、結果が待たれる。

Research Products

• [Journal Article] WNK1/HSN2 Founder Mutation in Patients with Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy: a Japanese cohort study. (2017)
  • Author(s): Yuan JH, Hashiguchi A, Yoshimura A, Sakai N, Takahashi MP, Ueda T, Taniguchi A, Okamoto S, Kanazawa N7, Yamamoto Y, Saigoh K, Kusunoki S, Ando M, Hiramatsu Y, Okamoto Y, Takashima H.
  • Journal Title: Clin Genet. Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1111/cge.13037.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical diversity caused by novel IGHMBP2 variants. (2017)
  • Author(s): Yuan JH, Hashiguchi A, Yoshimura A, Yaguchi H, Tsuzaki K, Ikeda A, Wada-Isoe K, Ando M, Nakamura T, Higuchi Y, Hiramatsu Y, Okamoto Y, Takashima H.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.15.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical and mutational spectrum of Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease caused by GDAP1 variants. (2017)
  • Author(s): Yoshimura A, Yuan JH, Hashiguchi A, Hiramatsu Y, Ando M, Higuchi Y, Nakamura T, Okamoto Y, Matsumura K, Hamano T, Sawaura N, Shimatani Y, Kumada S, Okumura Y, Miyahara J, Yamaguchi Y, Kitamura S, Haginoya K, Mitsui J, Ishiura H, Tsuji S, Takashima H.
  • Journal Title: Clin Genet. Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1111/cge.13002.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Next-generation sequencing analysis for mitochondrial disorders in adult Japanese patients. (2016)
  • Author(s): Y. Okamoto; J. Yuan; A. Yoshimra; Y. Hiramatsu; M. Ando; A. Hashiguchi; H. Takashima
  • Organizer: ASHG2016
  • Place of Presentation: Vancouver (Canada)
  • Year and Date: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Charcot-Marie-Tooth diseaseにおけるミトコンドリア関連遺伝子の検討 (2016)
  • Author(s): 平松 有, 岡本裕嗣,吉村明子, 安藤匡宏, 袁 軍輝，橋口昭大,樋口雄二郎, 辻 省次, 髙嶋 博
  • Organizer: 日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪府,大阪市）
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-08-27
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いたミトコンドリア病の原因遺伝子の同定 (2016)
  • Author(s): 岡本裕嗣, 平松 有, 吉村明子, 袁 軍輝，安藤匡宏, 樋口雄二郎, 橋口昭大, 石浦浩之, 三井純, 辻 省次, 髙嶋 博
  • Organizer: 日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県,神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Presentation] シャルコー・マリー・トゥース病の診療のポイント (2016)
  • Author(s): 岡本裕嗣
  • Organizer: 日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県,神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
  • Invited